6-溴-4-二氢色原酮的制备

背景及概述

4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物，具有优良的抗癌、抗菌、抗炎和抗变态反应活性以及抗血小板凝聚等活性。6-溴-4-二氢色原酮是一类重要中间体。

制备

有关6-溴-4-二氢色原酮的合成报道较少，目前较经典的有三种方法:一是 3-溴苯酚与 β-卤代丙酸在碱性条件下经回流反应制得芳氧丙酸钠，再用盐酸酸化得芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮［1］，或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水 AlCl 3 作用下经傅－ 克酰基化制得 6;二是以合成的 6-溴-4-四氢色原酮为原料，利用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)于 －80 ℃还原得 6;三是以 1 与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸(TfOH)条件下水解直接环合制得 6。方法一反应时间长、收率低，且微波条件下的反应底物用量不能过大，有一定局限性;方法二要求低温，一旦温度偏高，则收率降低，甚至得不到产物，该反应温度难以控制，操作困难;方法三所用丙烯腈有剧毒，不利于环保，且关环反应后生成两种异构体，极性相近，分离较困难。

本文以溴苯酚为起始原料，经酰基化、Frise 重排及关环反应合成了 6-溴苯并吡喃酮;在威尔金森催化剂氯化三(三苯基膦)合铑(Ⅰ)［Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl］催化下与氢气经加成反应合成了目标化合物，收率 79.8%，其结构经1 H NMＲ和MS 确证。并对其的合成条件进行优化。

图1 6-溴-4-二氢色原酮的合成反应式

实验操作：

(1) 乙酸间溴苯酚酯(2)的合成

在反应瓶中依次加入溴苯酚 100 g，吡啶 48 g 和二氯甲烷1.2L，搅拌使其溶解;于 0℃缓慢滴加乙酰氯47.6g，滴毕，于室温反应过夜(TLC 跟踪)。用二氯甲烷(3 ×300mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体。

(2) 2-羟基-4-溴苯乙酮(3)的合成

在反应瓶中加入无水三氯化铝98． 6 g和 2 106 g，快速混合均匀，于140 ℃反应至呈凝固状态;继续反应0.5h。冷却至室温，加入 5% 盐酸 800 mL，加热使固体溶解;冷却至室温，用二氯甲烷(3 ×300 mL)萃取，合并萃取液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得黄色油状液体。

(3) 1-(2-羟基-4-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮(4)的合成

在反应瓶中依次加入 3 106 g和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)400mL(3 mol)，搅拌使其溶解;回流反应 2． 5 h。冷却至室温，旋蒸除溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:A = V(石油醚) ∶ V(乙酸乙酯) = 1 ∶ 1］纯化得黄色固体 4 116 g，收率 87． 1%。

(4) 6-溴苯并吡喃酮的合成

在反应瓶中依次加入4 116 g(0．430 mol)和二氯甲烷1.5 L，搅拌使其溶解;加入浓盐酸 360 mL，回流反应1 h(TLC 跟踪)。静置冷却至室温，分液，水相用二氯甲烷(3 ×200 mL)萃取，合并萃取液和有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得白色固体590．5 g，收率93．6%。

(5) 6-溴-4-二氢色原酮的合成

在反应瓶中依次加入6-溴苯并吡喃酮 74 g(0． 329 mol)，Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl 12 g(13． 2 mmol)和乙醇820 mL，搅拌使其均匀;在0． 3 MPa 氢气压力下于70 ℃反应20 h(TLC 跟踪)。冷却至室温，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A =20 ∶ 1)纯化得白色固体 658． 5 g，收率79． 8%。

结果与讨论

合成6-溴苯并吡喃酮的过程中，每一步反应收率均很高，但在由6-溴苯并吡喃酮经还原反应合成6-溴-4-二氢色原酮的过程中，反应条件对收率影响较大。为了寻找反应条件，分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反应时间对反应的影响。

(1) 溶剂

催化氢化还原反应最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等，本文选择无毒的乙醇为溶剂，反应物浓度约为 0． 4 mol·L－1 。

(2) 氢气压力

50 mol，其余反应条件同 1.2(5)，考察氢气压力对反应的影响。实验发现，压力过小会延长反应时间;压力过大，会产生安全隐患。采用0.3MPa 氢气压力较佳。

(3) 催化剂及其用量

实验发现，利用还原剂 NiCl/NaBH 4 ，LiAlH 4和 DIBAL-H( －65 ℃)还原 5 时，反应不能进行或收率低;利用 Pd/C 和 Ｒaney Ni 与 H 2 催化加成时，反应不完全且大部分产物为 4-二氢色原酮。由于威尔金森催化剂只还原烯烃而对羰基无影响，且能很好地控制副反应的发生，是该反应的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化还原5。并考察其用量对反应的影响。结果表明，催化剂用量为 4 mol% 时，反应效果，收率 79%，增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。

(4) 反应时间

反应时间的影响结果可以看出，当反应时间为 20 h，反应处于状态，收率80%;缩短反应时间反应不完全，延长反应时间则会产生副产物。

结论

以溴苯酚为起始原料，经酰基化、Frise 重排及关环反应合成了 6-溴苯并吡喃酮;在威尔金森催化剂氯化三(三苯基膦)合铑(Ⅰ)［Ｒh(PPh 3 ) 3 Cl］催化下与氢气经加成反应合成了目标化合物，收率 79.8%，其结构经1 H NMＲ和MS 确证。

参考文献

Siles, Rogelio; Chen, Shen-En; Zhou, Ming; Pinney, Kevin G.; Trawick, Mary Lynn Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006 , vol. 16, # 16 p. 4405 – 4409