1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成工艺改进

发布日期:2022/11/2 15:58:06

背景及概述

雷美替胺(ramelteon)由日本Takeda公司研发，2005年9月获美国FDA批准上市，临床用于治疗难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠，疗效确切，长期使用不产生传统镇静催眠药物存在的成瘾性、依赖性及戒断症状，是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。目前国内已有20多家药企进行了该品种的申报。

制备

目前文献报道的雷美替胺的合成工艺中，主流路线均需用到关键中间体1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮(I)，大部分合成工艺研究主要集中在1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮之后的工艺步骤，而对1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成工艺有突破性的研究较少。l的合成主要有以下路线：①以2，3-二氢苯并呋喃为原料，经Vilsmeier反应、Wittig-Honer反应、双键还原、取代基占位、酯基水解、制备酰氯，再经Friedel-Crafts酰化反应闭环，脱占位基得到1，总收率32．6％；②以6-甲氧基-1-茚酮为原料，经脱甲基、成烯丙基醚、Claisen热重排、双键O3氧化、甲磺酰化、Pd／C氢化闭环得到目标化合物，总收率20％～40％。路线①反应中用到液溴、氯化亚砜、三氯化铝等“三废”排泄严重及毒性较大的试剂，但原料易得，所涉及到的反应都属常规经典反应，无严苛的反应条件，所以对此路线的研究改进较多。路线②的原料昂贵，C1aisen重排需200℃高温、O3氧化需-40℃低温，条件苛刻，设备要求严格，目前研究较少。本文以3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯为原料，经雷尼镍催化氢化、酯基水解、叔丁基取代得到3-(7-叔丁基·2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸，直接在三氟化硼乙醚复合物催化下闭环，再经脱叔丁基得到雷美替胺关键中间体1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮。其合成路线图如下图：

图1 1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-酮的合成路线图

实验部分

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(3)

在氮气保护下向加氢釜中加入3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙烯酸乙酯、T-1型雷尼镍(22 g)和乙醇(550 ml)，氢气置换3次，加压至3 MPa，60℃反应4 h，冷却至室温，TLC显示[展开剂：石油醚：乙酸乙酯(4：1)，下同]反应完毕后放料过滤，滤饼用乙醇(55 ml×2)洗涤，合并滤液及洗液，60℃减压浓缩，所得3直接用于下步反应。

3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(4)

向500 ml三颈瓶中加入如上所得的3(110 g，0．50 mol)、乙醇(275 ml)和40％氢氧化钠溶液(60 ml)，加热回流搅拌反应2 h，TLC显示反应完成后冷却至室温，减压蒸除乙醇，加入水(100 ml)，搅拌溶清后加3 mol／L盐酸(约250 ml)调至pH2～3，10℃搅拌析晶1 h，抽滤，滤饼用冷的50％乙醇(50 ml)洗涤，干燥得到白色固体4(91 g，95％)，mp 96．5～97．3℃(文献怕。：95～98℃)。

3-(7-叔丁基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(5)

向2 L三颈瓶中加入4(90 g，0．47 mol)和85％磷酸(900 ml)，搅拌下慢慢滴加叔丁醇(38 g，0．52 mol)，慢慢升温至80℃，搅拌反应5 b，TLC显示反应完毕，冷却至室温，慢慢倒入水(4．5 L)中，搅拌20 min，用二氯甲烷(1．8 L×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液(1．8 L×2)洗涤，经无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体5(108 g，93％)，mp 127．3～127．9℃(文献：126～127℃)。

4-叔丁基-1，2，6，7-四氢-8弘茚并[5，4—6]呋喃-8-酮(6)

向2 L三颈瓶中加入5(105 g，0．42 mol)和二氯甲烷(1 L)，搅拌至溶解，慢慢滴加三氟乙酐(63 g，0．42 mol)，加完后搅拌10 min，再滴加三氟化硼乙醚复合物(105 ml，三氟化硼含量46．8％～48．8％，约0．78 mol)，加热回流反应1．5 h。TLC跟踪反应，反应毕冷却至室温，缓慢倒入冰水(2 L)中，搅拌10 min，分出有机层，水层用二氯甲烷(500 ml×2)萃取，合并有机层，依次用水(2 L)、饱和氯化钠溶液(2 L)洗涤，经无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，得类白色固体6(90．5 g，93％)。

1，2，6，7-四氢-8zL茚并[5，4-6]呋喃-8-酮(1)

向5 L三颈瓶中加入6(90 g，0．39 mol)、冰乙酸(540 ml)，搅拌至溶清，加热回流。缓慢加入锌粉(126．7 g，1．95 mol)和48％氢溴酸溶液(253 g)，2～3 h内加完。继续回流反应72 h，TLC显示反应完全后冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物缓慢倒入冰水(500 ml)中，控温不超过30℃，用乙酸乙酯(500 ml×2)萃取，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(250 ml)、饱和氯化钠溶液(250 ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压浓缩至干，所得l粗品(70 g)用THF(140 ml)加热回流溶解，经活性炭(3．5 g)脱色30 min，抽滤，滤饼用冷THF(10 ml)洗涤，滤液搅拌下于0～5℃析晶4 h，抽滤，滤饼于55℃鼓风干燥6 h，得类白色结晶性粉末1(58 g，85％)，mp 133．5～134．0℃(文献：133～134℃№o)。纯度99．5％[HPLC归一化法：色谱柱Agilent TC-Cl 8柱(4．6mm×250 mm，5 um)；流动相A：水(含0．02 mol／I。磷酸二氢钾、0．01 mol/L辛烷磺酸钠，用磷酸调至pH 3．0)：乙腈(80：20)，B：乙腈，梯度洗脱(0 min，A 100％；13mill，A100％：50miIl，A85％；60min，A55％；70 min，A 100％)：检测波长220 nm；流速1．0 ml／min；柱温25℃]。