2-甲氧基吡啶-4-硼酸的制备

前言

有机硼酸化合物是一类重要的化学中间体，是 Suzuki 交叉偶联反应的重要原料，广泛应用于有机合成中。 吡啶硼酸类化合物在医药、农药、离子液体等化学品中具有广泛的应用。通常吡啶三位与双联频哪醇基二硼反应，生成硼酸频哪酯，而吡啶二位则通常与硼酸三异丙酯反应生成吡啶硼酸类化合物。 而本文则是与硼酸三异丙酯反应生成硼酸，其合成工艺未见文献报道。2-甲氧基吡啶-4-硼酸是合成 N 型钙离子通道抑制剂的重要中间体，本文对其合成路线进行了设计，以市场廉价易得的 4- 溴吡啶为起始原料，经氧化、硝化、取代、还原和硼酸化反应合成目标产物2-甲氧基吡啶-4-硼酸[1]，具体合成方法如图 1 。

图1 2-甲氧基吡啶-4-硼酸的合成路线图

实验部分

4- 溴吡啶 -N- 氧化物的合成

在 250 mL 三口瓶中依次加入 10. 0 g （ 63. 3 mmol ） 4- 溴吡啶、 60mL 冰醋酸，室温搅拌，待溶解完全，缓慢滴加 60mL30％H2O2 ，升温至 90 ℃ ， 18h 反应。 反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加入 150 mL 二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得 10. 5 g 白色固体。

4- 溴 -2- 硝基吡啶 -N- 氧化物的合成

冰浴条件下，向 250 mL 三口瓶中加入 60 mL 98％ 硫酸，并缓慢加入 10 g （ 57. 5 mmol ） 4- 溴吡啶 -N- 氧化物，待溶解完全，缓慢滴加 60 mL 发烟硝酸，控制温度 ≤5 ℃ ，加毕，室温搅拌 30 min 后，升温至 90℃ 反应 3 h 。 反应完全后，待反应液冷却至室温，将其倒入约 200 mL 冰水中，析出固体，搅拌 30min ，抽滤，滤饼用水（ 20 mL×3 ）洗涤，干燥，得12. 1 g 黄色针状固体。

4- 溴 -2- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物的合成

在 250 mL 三口瓶中加入 150 mL 无水甲醇，在N 2 流下缓慢加入 3. 2 g （ 137. 0 mmol ， 3 eq ）金属钠，升温至 75 ℃ ，待钠完全反应后，冷却至室温，缓慢加入 10. 0 g （ 45. 7 mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2- 硝基吡啶 -N- 氧化物，室温反应 1 h 。 反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，加入 100 mL 水，用乙酸乙酯（ 80 mL×3 ）萃取，合并有机相，用 50 mL 饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得 9. 5g 棕色油状物。

4- 溴 -2- 甲氧基吡啶的合成

在 250 mL三口瓶中依次加入 9. 0 g （ 38. 9 mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2-甲氧基吡啶 -N- 氧化物、 100 mL 冰醋酸、 7. 2 g（ 129. 3 mmol ， 3 eq ）还原铁粉，升温至 95 ℃ 反应 3h 。 反应完全后，减压蒸除溶剂，用 4 mol · L -1NaOH 溶液调 pH 至 10 ～11 ，用乙酸乙酯（ 120 mL×4 ）萃取，合并有机相，用 100 mL 饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得 7. 4g 黄色油状物。

2-甲氧基吡啶-4-硼酸的合成

N 2 保护下，在 250 mL 三口瓶中依次加入 7. 0 g （ 32. 4mmol ， 1 eq ） 4- 溴 -2- 甲氧基吡啶、 150 mL 无水四氢呋喃、 18. 3 g （ 97. 2 mmol ， 3 eq ）硼酸三异丙酯，降温至 -78 ℃ ，缓慢滴加 25. 8 mL （ 2. 5 mol · L -1 ， 2eq ）正丁基锂，加毕，保持 -78 ℃ 继续反应 5 h 。 反应完全后，加入 40 mL 甲醇，搅拌 30 min ，减压蒸馏除去溶剂，加入 100 mL 水，用乙酸乙酯（ 80 mL×3 ）萃取，合并有机相，用 50 mL 饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得 5. 2g 类白色固体，用丙酮（ 5 mL×2 ）打浆，抽滤，干燥滤饼得 4. 1 g 白色固体。

结论

2-甲氧基吡啶-4-硼酸是一种重要的医药中间体，目前其合成工艺未见文献报道。 本文以 4- 溴吡啶为起始原料，经氧化、硝化、取代、还原和硼酸化反应得到目标产物，该方法原料易得，成本低廉，副产物少，收率较高，适合工业化生产。

参考文献

Zhang Z Q ， Hu Z Z ， Wang S Y ， et al. An expeditious aqueous Suzuki-Miyaura method for the substituted aryl heterocyclics ［ J ］ . J Environ Sci ， 2009 ， 21 ： S65-S68.