2-乙酰基-6-溴吡啶的合成及其应用

简介

2-乙酰基-6-溴吡啶的CAS号是49669-13-8，分子式是C7H6BrNO，分子量是200.03，熔点是51-55°C(lit.)，沸点是271.2±25.0°C(Predicted)，密度是1.534±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是0.28±0.10(Predicted)。

图1 2-乙酰基-6-溴吡啶的结构式。

合成

图2 2-乙酰基-6-溴吡啶的结构式[1]。

在-78°C下向2,6-二溴吡啶（26.53 g，112 mmol）存于乙醛CH2Cl2（400 mL）中的n-BuLi存于己烷（70 mL，1.6 M，112 mmov）中的溶液中逐滴（1 h）添加。在-78°C下继续搅拌一小时，然后缓慢添加N，N-二甲基乙酰胺（10.41 mL，9.75 g，112 mmol）。将温度保持在-78°C下30分钟，然后使其升温至-50°C，然后添加H2O（20 mL），并将混合物搅拌过夜。添加H2O（300 mL），分离有机层。用CH2Cl2（3×100 mL）进一步萃取水相，经Na2SO4干燥的有机提取物，并去除溶剂。产生的深棕色油2-乙酰基-6-溴吡啶。合成路线如图2所示。

 图3 2-乙酰基-6-溴吡啶的结构式[2]。

将草酰氯溶液（2 M in CH2Cl2，3.5 mL，3 eq.）逐滴添加到步骤1中的一部分酸（465 mg，2.37 mmol）存于CH2Cl（12 mL）和DMF（0.20 mL）于0℃的溶液中。将所得溶液在0°C下搅拌15分钟，然后在室温下再搅拌1小时。浓缩溶液。向残留物中添加N，N-二甲基羟胺盐酸盐（470 mg，2 eq.），然后添加CH2Cl2（18 mL）。将所得混合物冷却至0°C。向该混合物中添加Et3N（1.4 mL）和DMAP（10 mg）。将溶液在0°C下搅拌1小时。向溶液中添加1 M HCl（aq.）（60 mL）和CH2Cl2（60mL）。分层。用盐水清洗有机层，干燥并浓缩。通过快速色谱法（SiO2：梯度洗脱100:0至60:40庚烷：EtOAc）纯化粗残留物。酰胺（426 mg，75%）。步骤3：将甲基溴化镁溶液（3 M in Et2O，7 mL）缓慢添加到步骤2的酰胺溶液（4.10 g，17.1 mmol）（在0℃的THF（70 mL）中）中。将所得溶液在0°C下搅拌3小时。之后，添加1 M HCl（aq.）。然后用Et2O萃取混合物。对有机层进行干燥、过滤和浓缩。通过快速色谱法对残留物进行纯化得到2-乙酰基-6-溴吡啶（SiO2：梯度洗脱100:0至60:40戊烷：EtOAc）。合成路线如图3所示。

图4 2-乙酰基-6-溴吡啶的结构式[3]。

在-78°C下添加12.5 mL正丁基锂1.6 M溶于己烷（20 mmol）的溶液。将4.70 g 2,6-二溴吡啶20（20 mmol）溶于100 mL无水乙醚中。将反应介质置于冷态30分钟。冷态（-78℃）添加2 mL N，N-二甲基乙酰胺1小时，然后使其达到环境温度。用25 mL HCl 1M水溶液中和反应介质。用Et2O（3x20 mL）萃取水相。结合的有机相用盐水（3x20 mL）洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，然后在真空下蒸发。在Et2O/n-C5H12（1/2）混合物中对原料进行重结晶。获得1.18 g橙色固体，即28%的产率。2-乙酰基-6-溴吡啶，收率1.18 g 28%。δH（300 MHz，CD2Cl2）2.66（s，3H），7.37（dd，1H，J 7.9和1.5 Hz），7.72（dd、1H、J 7.9及7.0 Hz），7.96（dd和1H，J 7.0及1.5 Hz）ppm。合成路线如图4所示。

应用

2-乙酰基-6-溴吡啶是重要的新型杂环类有机中间体，目前国内尚没有真正意义上的工业化装置来生产[4-5]。此外2-乙酰基-6-溴吡啶还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。由于吡啶环具有生物活性，在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域[6-7]。此外2-乙酰基-6-溴吡啶具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[8]。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[9-10]。因此对2-乙酰基-6-溴吡啶的合成路线的研究将一直作为热门项目，吸引一批又一批的科学家及研究人员不断探索、不断创新。

参考文献

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