4-嘧啶甲酸的合成及其应用

简介

4-嘧啶甲酸的CAS号是31462-59-6,分子式是C5H4N2O2,分子量是124.1,熔点是229.8-231.9°C,沸点是318.7±15.0°C(Predicted),密度是1.403±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是2.81±0.10(Predicted)[1]。

图1 4-嘧啶甲酸的结构式。

合成

图2 4-嘧啶甲酸的合成路线[2-3]。

方法一

步骤1：该仪器由三颈烧瓶（250 mL）、利比希冷凝器（用于更好地去除反应期间冷凝器中可能沉淀的盐）、蒸馏头和温度计组成。将甲酰胺（108 mL，2.726 mol）、氯化铵（14.67 g，0.274 mol）和水（7.21 mL，0.400 mol）混合在一起，所得混合物加热至175°C。在7 h内逐滴添加4,4-二甲氧基丁酮-2-酮（128.3 g，0.874 mol），并在相同温度下将反应混合物搅拌2 h。顶部温度保持在40至60°C范围内，以去除甲醇和甲酸甲酯。添加完成后，反应温度降至135°C。让反应混合物达到rt，倒入1 M氢氧化钠（130 mL），并用氯仿连续萃取。用硫酸钠干燥三氯甲烷层，并在常压下蒸馏出三氯甲烷。通过真空蒸馏（bp 55-65°C，72 Torr）将粗产物纯化，并将产物收集到冰凉烧瓶中。16a（43.33 g，53%）为无色液体。1H核磁共振（300 MHz，氯仿-d）δ9.11-9.04（m，1H），8.56（d，J=5.2 Hz，1H；13C核磁共振（75 MHz，氯仿-d）δ167.1、158.6、156.6、121.2、24.3；C5H7N2 95.06037的HRMS-ESI（m/z）[m+H]+计算结果为95.06059。

步骤2：将二氧化硒（76.0 g，0.685 mol）添加到4-甲基嘧啶（16a）（43.0 g，0.457 mol）存于吡啶（300 mL）中的溶液中。在55-60°C下将混合物搅拌2小时，然后在85-90°C下搅拌3小时。在室温下冷却并搅拌过夜后，过滤混合物，用吡啶（50 mL）洗涤残留物并蒸发。用水（20 mL）和乙醚（50 mL）洗涤固体，并在真空中干燥。得到4-嘧啶甲酸（31.2 g，55%），呈棕色固体，使用时无需进一步净化。熔点218-221°；1H核磁共振（300 MHz，DMSO-d 6）δ9.37（d，J=1.4 Hz，1H），9.07（d、J=5.1 Hz，1H），8.01（dd，J=5.1，1.4 Hz，1Hz）；HRMS-ESI（m/z）[m-H]-计算C5H3N2O2 123.02000，发现分子质量为123.01934。

方法二

将二氧化硒（76.0 g，0.685 mol）添加到4-甲基嘧啶（16a）（43.0 g，0.457 mol）存于吡啶（300 mL）中的溶液中。在55-60°C下将混合物搅拌2小时，然后在85-90°C下搅拌3小时。在室温下冷却并搅拌过夜后，过滤混合物，用吡啶（50 mL）洗涤残留物并蒸发。用水（20 mL）和乙醚（50 mL）洗涤固体，并在真空中干燥。粗16c（31.2 g，55%），呈棕色固体，使用时无需进一步净化。熔点218-221°C（立特48熔点226-230°C）；1H核磁共振（300 MHz，DMSO-d 6）δ9.37（d，J=1.4 Hz，1H），9.07（d、J=5.1 Hz，1H），8.01（dd，J=5.1，1.4 Hz，1Hz）；HRMS-ESI（m/z）[m-H]-计算C5H3N2O2 123.02000，分子质量为123.01934。合成路线如图2所示。

图3 4-嘧啶甲酸的合成路线[4]。

4-甲基嘧啶（500 mg，5.3 mmol）、高锰酸钾（1.42 g，8.99 mmol）和碳酸钠（563 mg，5.3 mm ol）在H2O（5 mL）中回流72 h，然后通过硅藻土过滤。滤液用几份CH2Cl2和乙酸乙酯洗涤，然后用conc酸化。盐酸。收集形成的沉淀物并用水洗涤，得到标题化合物27，通过快速柱色谱纯化，用5%MeOH/CH2Cl2洗脱到15%MeOH/CH2Cl2。灰白色固体4-嘧啶甲酸，产率32%。IR（Diamond，cm-1）νmax 3135.2，3049.3，1617.5，1582.8，1546.0，1402.9，1389.5，716.7，708.8.1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ13.98（brs，1H，可交换），9.37（d，J=1.2 Hz，1H），9.07。mp 235-238°C。合成路线如图3所示。

应用

4-嘧啶甲酸作为主要的甲酸衍生物具有甲酸的抑菌能力，同时克服了甲酸的刺激性和腐蚀性缺点，在饲料、养殖业中应用较为广泛[5-6]。4-嘧啶甲酸作为结构比较简单的有机酸，具有很好的酸化作用和营养功能[7]。4-嘧啶甲酸抑菌能力强，对大肠杆菌、沙门氏菌等病原菌具有很强的抑制效应，其抑菌效果优于其他有机酸。与有机酸盐相比，4-嘧啶甲酸对大肠杆菌、沙门氏菌、产气荚膜梭菌等致病菌的抑菌和杀菌效果更强，与肉桂醛、百里香酚等植物精油的抑菌能力接近[8-9]。更重要的是4-嘧啶甲酸亲脂性强，与细菌细胞接触能够干扰细胞膜结构或穿过细胞膜进入细胞内抑制细菌生长。

参考文献

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[3] M. Andreini, J.W. Bakker, A. Tarditi, Anti-proliferative agents, First Health Pharmaceuticals B.V., Neth. . 2022, p. 133pp.; Chemical Indexing Equivalent to 180:89614 (WO).

[4] J.W. Bakker, A. Tarditi, M. Andreini, Anti-proliferative agents, First Health Pharmaceuticals B.V., Neth. . 2022, p. 162pp.; Chemical Indexing Equivalent to 180:89613 (EP).

[5] F. Zhou, J. Zhao, W. He, C. Lin, L. Peng, H. Yang, Z. Li, X. Lan, M. Ge, Q. Ding, X. Yu, J. Lan, Q. Lu, Fused ring substituted six-membered heterocyclic compounds as HPK1 inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, GenFleet Therapeutics Shanghai Inc., Peop. Rep. China . 2022, p. 252pp.

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[7] S. Benita, J. Tam, T. Nassar, N. Freeman, Preparation of oxepinopyrazolyl compounds as peripherally restricted CB1 receptor blockers and uses thereof, BioNanoSim BNS Ltd., Israel . 2022, p. 81pp.

[8] D.G. Brown, J.L. Henderson, G. Muncipinto, J.E. Zweig, L.V. Nguyen, N. Pullen, M.T. Antalek, R.A. Hollibaugh, Preparation of pyridazine derivatives as inhibitors of mammalian SLC6A19 function, Jnana Therapeutics Inc., USA . 2022, p. 292pp.

[9] S. Cho, Y.S. Lee, H. Chai, S.E. Lim, J.G. Na, J. Lee, Enhanced production of ectoine from methane using metabolically engineered Methylomicrobium alcaliphilum 20Z, Biotechnol. Biofuels Bioprod. 15(1) (2022) 5.