甲睾酮的制备方法

背景技术

甲睾酮作为雄激素类药物，临床适用于促进男性性器官及副性征的发育并维持其正常功能；女性的机能性子宫出血及迁移性乳腺癌等。该酱族化合物同时也是制备美雄酮、 4-氯美雄酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。

现有技术以4-雄烯二酮(4-雄甾烯-3,17-二酮)为原料,分别采用以下两种方法进行制备,具体为:

(1)经17-位氰化、乙二醇保护3-位酮基、去17-位氰基、格氏加成、水解等反应制得甲睾酮.

文献《甲睾酮的合成》（中国医药工业杂志，2005, 36, 385-386)采用上述技术方案制备甲睾酮，合成过程中使用到剧毒品氯化钢、昂贵原料舰甲烧、危险品无水乙酸；其工艺路线 冗长、生产杂质多、需要通过柱色谱分离纯化、生产成本高，制备工艺不具备竞争优势。

(2)先对4-雄締二酮的3-位酮基酸化保护，再进行17-位酮基格氏加成、水解反 应制得甲睾酮。

文献《甲睾酮的合成》（化学工程与装备，2009, 9, 136)采用上述技术方案制备甲睾酮。 与第（1)种方案相比，革出了剧毒品氯化钢、分别用四氨巧喃和一氯甲烧替代无水乙酸和舰 甲烧，降低了生产成本、操作安全性得到提高、总收率也由77%提升至80%，但该工艺路线的 酸化工序中仍存在反应不彻底、生成反应过头副产物、反应中需要使用到价格昂贵的催化 剂和原甲酸S乙醋致使成本较高等不足，酸化产物中含有约5%的4-雄締二酮和约3%的 3-位和17位双酸化副产物；另外，由于下步格氏加成反应为忌水、忌醇(醇类溶剂含有活泼 氨，-OH上的氨会与格氏试剂)的反应，所有原料均需要严格控制水分和干燥失重。酸化产物 稳定性差，在略偏酸性条件和受热即可发生反应而变质。在酸化物制备过程中，蒸馈溶剂、 重结晶、干燥等多个操作过程都容易出现坏料事故。

具体实施方式

向反应瓶中投入400ml甲醇,搅拌降温至0℃,搅拌下控温至0～5℃滴加40g 乙酰氯，滴加完毕继续于0～5℃搅拌15分钟得到备用混合溶液。

向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮进行醚化反应,于0～5℃搅拌反应5小时。反应完毕,将所得醚化反应液加入到预先冷至0～5℃的100g碳酸钾溶解于3000ml水的溶液中,加毕继续搅拌30分钟,抽滤,水洗得到61.5醚化物湿料。

向反应瓶中加入18g镁屑、400ml 四氢呋喃、0.1g碘粒,搅拌升温至40℃,开始于40℃～45℃通入一氯甲烷直至镁屑全部反应完全,继续于40℃～45℃保温反应1小时,冷却至10℃以下,得到格氏试剂﹔

将1.5ml吡啶加入400m1甲苯中,搅拌5分钟,投入上步反应所得到的61.5醚化物湿料,升温回流分水1小时至分净水分,冷却至20℃~25℃。将醚化物的甲苯溶液滴加入上述格式试剂中,控制滴加温度10℃～15℃。加毕,继续于40℃～45℃保温反应24小时。反应完毕,降温,，于10℃～15℃滴加40ml水,再于10℃～15℃滴加入400ml甲醇,然后继续于10℃～15℃滴加由60ml质量百分比浓度为36%的盐酸和120ml 水配制的溶液,调pH值为2～3。加毕升温，于50℃～55℃反应2小时。反应完全,降温至30℃以下,减压浓缩，将浓缩残留糊状物加入预先冷至0℃～5℃的水中,继续搅拌0.5小时,静置2小时以上,抽滤,水洗至中性,干燥得到粗品。所得粗品再用乙酸乙酯脱色精制得到甲睾酮34.lg，HPLC纯度98.9%