1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的合成及其应用

简介

1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的CAS号是24228-40-8，分子式是C15H21NO2，分子量是247.33。沸点是122°C(0.5mmHg)，密度是1.037g/mLat25°C，折射率是1.5120-1.5160，闪点超过110℃，以及酸度系数(pKa)是7.93±0.10(Predicted)。

图1 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的结构式。

合成

图2 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的合成路线[1]。

向1克（6.4毫摩尔）4-哌啶羧酸乙酯在10毫升无水乙醇中的溶液中加入1.1克（7.4毫mol）氯化苄和1.5克（11.0毫摩尔）碳酸钾。将反应混合物在室温下搅拌18小时。随后，蒸馏溶剂并将残留物溶于30ml水中，用10ml Et2O萃取4次，合并的有机层用硫酸钠干燥。蒸馏出溶剂并在50℃下干燥产物，得到1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯。收率：1.5g（97.9%，理论值的110%）。薄层色谱：CH2Cl2:MeOH=9:1。合成路线如图2所示。

 图3 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的合成路线[2-3]。

方法一：将哌啶-4-羧酸乙酯（50.0克，34.3毫摩尔）、苄基溴（54.4克，34.3毫摩尔）和碳酸钾（无水、新研磨，142.0克、103毫摩尔）在室温下在绝对DMF（400毫升）中搅拌过夜。过滤并在旋转蒸发器上除去溶剂后，将所得残留物分配在水（300ml）和乙醚（300ml），用乙醚（3x70ml）萃取水相，用水（4x300ml）洗涤合并的有机相，用饱和盐水溶液干燥（硫酸钠），过滤，并在旋转蒸发器上除去溶剂。通过蒸馏（103℃/0.04毫巴）纯化残余物，同时获得无色油状产物1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯（68.3g，81%）。薄层色谱：氯仿：甲醇=4:1，Rf=0.8。合成路线如图3所示。

方法二：将异戊二酸乙酯（20.01g，127mmol）和三乙胺（21.7ml，0.15mol）在二氯甲烷（2L）中的溶液冷却至0℃。逐滴加入苄基溴（18.2ml，0.15mol）。将混合物加热至室温并搅拌过夜。将悬浮液倒入饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）中。水层用二氯甲烷（2×100ml）洗涤，合并的有机层用盐水（100ml）清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法（乙酸乙酯/己烷，1/3，v/v）纯化产物，得到产物（27.40g，87%）。合成路线如图3所示。

图4 1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯的合成路线[4]。

将酰胺（224）（1.0mmol）加入到火焰干燥的圆底烧瓶中并置于氩气气氛下。加入二氯甲烷（4.0ml），然后加入三甲酸酐（1.1mmol），并在室温下搅拌澄清无色溶液5分钟。分一份加入汉茨施酯3（2.5mmol），并将反应混合物在室温下搅动1小时，在此期间混合物从亮黄色悬浮液变为澄清的黄橙色溶液。将反应混合物转移至分液漏斗，用Et2O（50ml）稀释，并用5%NaHSO3水溶液（100ml）萃取。有机层用额外的H2O（25ml）萃取（胺229g和229p为2x）。合并水相并用EtOAc（50ml）洗涤。有机层用H2O（25mL）萃取（胺229g和229p为2倍）。向合并的水相中加入2.5N NaOH水溶液（20ml），所得溶液用Et2O（100ml）萃取。有机层用盐水（100ml）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到相应的胺（229）作为纯物质。按照一般程序，得到了产物1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯。产率为81%。合成路线如图4所示。

应用

1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯及其衍生物是重要的药物中间体, 具有很高的生物活性[5-7]。1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯可用于合成消炎药物类胰蛋白酶抑制剂，起到在受体水平上拮抗炎症介质的作用。1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯还可用于合成抗肿瘤药基质金属蛋白酶抑制剂和法尼基转移酶抑制剂[8]。总之，1-苄基-4-哌啶甲酸乙酯及其衍生物具有良好的生物活性，不仅可用于合成 GABA 摄入抑制剂、抗肿瘤药，还可以合成生长激素促分泌素、消炎镇痛药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒药物和骨疾病药物等[9-11]。

参考文献

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