6-溴异香草醛的制备及其应用

简介

6-溴异香草醛的CAS号是2973-59-3，分子式是C8H7BrO3，分子量是231.04。熔点是98-100°C，沸点是320.8±37.0°C(Predicted)，密度1.653±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是8.69±0.23(Predicted)。

图1 6-溴异香草醛的结构式。

合成

图2 6-溴异香草醛的合成路线[1]。

步骤1：2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛（st1）:6.5 kg（39.1 mol）3,4-二甲氧基苯甲醛溶解于60 L甲醇中并冷却至5℃。在5℃到20℃之间，在15分钟内添加6.85 kg（42.8 mol）溴。在室温下搅拌24小时后，将混合物倒入260L水中，搅拌1小时并过滤。用50 L水洗涤沉淀两次，充分压干并在60℃/50毫巴下干燥。9.08 kg（理论值的94%）st1为无色晶体，bp 149-150℃（Lit.：149-150摄氏度）。TLC:EtOAc：石油醚=2:3。

步骤2:2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛（st2）：970 g（3.96 mol）st1在氩气氛下于4.85 L浓硫酸中加热至90℃。5.5小时后，将混合物倒入38 L水中，短暂搅拌并使其结晶过夜。抽吸沉淀物，用水洗涤两次，一次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再次用水洗涤并充分压制。将结晶粗产物从2.3 L丙酮和3.9 L水中再结晶（用丙酮-水1:2洗涤两次），然后获得757 g（理论值的83%作为无色晶体6-溴异香草醛。mp 108-109摄氏度。合成路线如图2所示。

图3 6-溴异香草醛的合成路线[2]。

步骤1：1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-6-（2-甲氧基亚苯基）-苯（AP-15）：威蒂格反应的一般程序：将1.2当量的（甲氧基甲基）-三苯基氯化鏻悬浮在无水四氢呋喃中，首先添加2.5当量的叔丁氧基钾，然后在冰冷却下部分添加醛。在室温下将反应混合物搅拌5小时，然后用水水解并蒸馏出四氢呋喃。用2 N盐酸中和残留物，并用乙酸乙酯萃取。经过过滤和蒸发的硫酸钠上的有机结合层。最终通过柱层析分离烯醇醚。根据一般程序，从7.0 g（20:27 mmol）AP-7，放入70 mL四氢呋喃中，然后进行柱层析（100 g硅胶，洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=95:5-->9:1）5.8 g（理论值的76%）到AP-15，呈黄色油状。Z/E异构体比例为4:6。TLC：石油醚：乙酸乙酯=9:1。

步骤2：200 mg（0.54 mmol）AP-15存于20 mL四氢呋喃中：在室温下剧烈搅拌90%甲酸水溶液4:1 24小时，然后与20 mL水混合，蒸馏出四氢呋喃，用20mL乙酸乙酯萃取残留物三次。用约20 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，直至中性，用20 mL乙酸乙酯振荡洗涤相，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过随后的柱层析（15 g硅胶，洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到20 mg（理论值的15%）无色L1晶体和40 mg（理论值域的32%）AP-28无色晶体6-溴异香草醛，熔点106-108℃。合成路线如图3所示。

 图4 6-溴异香草醛的合成路线[3]。

在室温下将1-溴-4-叔丁基二甲基硅氧基-3-甲氧基-6-（2-甲氧基亚乙基）-苯（AP-15）：200 mg（0.54 mmol）AP-15在20 mL四氢呋喃：90%甲酸水溶液4:1中剧烈搅拌24小时，然后与20 mL水混合，蒸馏出四氢呋呋喃，并用20 mL乙酸乙酯萃取残留物三次。用约20 mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机相，直至中性，用20 mL乙酸乙酯振荡洗涤相，合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过随后的柱层析（15 g硅胶，洗脱液：石油醚：乙酸乙酯=2:1），得到20 mg（理论值的15%）无色L1晶体和40 mg 6-溴异香草醛（理论值域的32%）AP-28无色晶体，熔点106-108℃。合成路线如图4所示。

应用

6-溴异香草醛广泛用作药品、食品、饮料和糖果的调味剂，使产品具有天然香草特有的味道和气味[4-5]。6-溴异香草醛也用作制作香水，用作分析试剂，以及在合成一些药物特别是甲基多巴时用作中间体[6]。此外，研究表明6-溴异香草醛有可能成为镰状细胞性贫血的治疗药物，而且据称具有抗真菌作用[7]。

参考文献

[1] B.L. Alford, H.M. Huegel, Total synthesis of (+)-pentamethylsalvianolic acid C, Org. Biomol. Chem. 11(16) (2013) 2724-2727.

[2] L. He, J. Zhang, H. He, Y. Zhang, S. Wang, X. Li, W. Lu, H. Wang, Taspine biphenyl derivatives with antitumor activity and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, Xi'an Jiaotong University, Peop. Rep. China . 2010, p. 17pp.

[3] S.-K. Hong, H. Kim, Y. Seo, S.H. Lee, J.K. Cha, Y.G. Kim, Total Synthesis of Pareitropone via Radical Anion Coupling, Org. Lett. 12(17) (2010) 3954-3956.

[4] T. Hudlicky, M.A.A. Endoma-Arias, Chemoenzymatic total synthesis of (+)-galanthamine and (+)-narwedine from phenethylacetate, Chem. - Eur. J. 22(41) (2016) 14540-14543.

[5] A. Kimishima, H. Umihara, A. Mizoguchi, S. Yokoshima, T. Fukuyama, Synthesis of (-)-Oxycodone, Org. Lett. 16(23) (2014) 6244-6247.

[6] Z.-k. Li, L.-s. Wang, X. Li, D.-t. Guo, X.-s. Huang, Selective bromination of isovanillin, Guangxi Daxue Xuebao, Ziran Kexueban 35(3) (2010) 467-469, 472.

[7] P.D. Magnus, B.P. Fauber, N. Sane, Synthesis of morphine and related derivatives, Board of Regents the University of Texas System, USA . 2010, p. 130pp.