考比替尼的药理作用及药动学

背景及概述^[1]

考比替尼，Cobimetinib (GDC-0973，RG7420) 是有效，选择性，可口服的 MEK 抑制剂，抑制MEK1 的 IC50 为4.2 nM，其对MEK1的选择性比对MEK2高100倍以上，对其他很多丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶没有显著抑制作用。外观：白色至类白色粉末；溶解性：DMSO：100 mg/mL (188.21 mM)；Water Insoluble；Ethanol：47 mg/mL warmed (88.46 mM)。Cobimetinib 与Vemurafenib 联合治疗，可降低Vemurafenib 的耐药几率，优于单药治疗。2015年11月10日，美国 FDA批准二者 联合治疗伴有B-RAF^V600E或 B-RAF^V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

联合用药^[1]

李宗熹等人以化学方法合成了一系列舒林酸衍生物，发现其中一个衍生物 K-80003 具有更强的 tRXRα 亲合性，对包括乳腺癌在内的多种肿瘤具有更好的抗癌效果，且不具有抑制COX-2活性的作用。将 K-80003 与MEK 抑制剂 GDC-0973 联合用药的话，一方面抑制了PI3K/Akt 信号通路，另一方面可以抑制由 K-80003 引起的 ERK 信号通路的激活，可以对乳腺癌形成双重阻断，

1 联合用药能更好地促进肿瘤细胞凋亡

如 Fig1 所示， 当给药时间为 6 h 时，联合用药组 PARP 出现明显切割带，且在 TNF-α 模拟肿瘤微环境的刺激下，此现象更加明显，说明联合用药组在 MCF-7 细胞中促进细胞凋亡的作用优于 K-80003 单药组。同样的，提取小鼠肿瘤组织蛋白，Western blot 检测发现，联合用药组的 PARP 切割更为明显，说明联合用药组在抑制小鼠肿瘤方面效果更好。

2 联合用药能更好地抑制小鼠肿瘤生长

对小鼠体质量、肿瘤质量、 肿瘤抑制率分析发现，联合用药组与 K-80003 单药组相比，抑制小鼠肿瘤生长作用更为明显( Fig 2)。小鼠肿瘤组织的石蜡切片染色结果显示，联合用药组肿瘤质地比较松散，提示肿瘤发展并未达到十分严重的阶段。同时，标志着肿瘤细胞生长的蛋白 Ki-67 表达也大幅度降低，说明联合用药组能够更好地抑制肿瘤生长。

药理作用^[2]

Cobimetinib对一组广泛类型的肿瘤细胞的生长表现出强烈的抑制活性，特别是对BRAF或KRAS突变型癌细胞系。结合GDC-0941，GDC-0973在888MEL和A2058细胞中导致生存能力降低，通路抑制，以及细胞凋亡增加。GDC-0973和Vemurafenib联合给药显著增加所有BRAFV600E系中细胞膜上减少的GLUT-1水平。在负荷BRAFV600E和KRAS突变型肿瘤的小鼠体内，Cobimetinib (10 mg/kg, p.o.)产生抗肿瘤作用，结合GDC-0973和GDC-0941能够提高疗效。在负荷耐药的A375异种移植物小鼠体内，GDC-0973与GDC-0941结合诱导己糖激酶II，c-RAF，Ksr 和p-MEK蛋白质的水平减少。

药动学^[2]

Cobimetinib 是MEK1 /2 的抑制剂，在体外和异种移植肿瘤模型的研究中， Cobimetinib 在肿瘤中浓度高且停留时间长，具有显著的抗肿瘤活性。WM-266-4 细胞 IC50为 0.78μmol·L^-1， A375 细胞 IC50 为0.52 μmol·L^-1， Cobimetinib 联合 Vemurafenib 能更为显著地抑制MAPK信号通路。口服 Cobimetinib 在 10～100 mg 剂量范围内符合药动学线性关系。达峰时间平均为 2.4 h，药动学参数不受食物影响，血浆蛋白结合率为 94.8%。在健康受试者中，绝对生物利用度约为 46%，静脉注射 2 mg Cobimetinib 的表观分布体积为1050 L，而在肿瘤患者中的表观分布容积为806L。Cobimetinib 在肿瘤中的浓度高于在血浆和脑内的浓度，并且在肿瘤中停留的时间比在血浆中长。

大部分Cobimetinib 主要通过细胞色素 P450(CYP) 3A 酶的氧化作用和葡萄糖醛酸转移酶(UGT)2B7的葡萄苷酸化发生代谢。平均94% 的原形药物及其代谢产物在 17d 内可被回收，其中粪便 77%，尿液18%。原形药物在粪便和尿液中分别占 6.6% 和 1.6%。口服给药后，几乎有50% 的 Cobimetinib 在肝外代谢，很可能通过肠内代谢。口服60mg Cobimetinib，平均清除率为 13.8 Lh^-1，平均消除半衰期为 43.6 h。性别、年龄、 种族、 B-RAFV600的变异亚型、体重对Cobimetinib 无临床意义的影响，肾损伤患者不需调整用药剂量。中或重度肾损伤和肝损伤患者用药，应密切观察。Cobimetinib由CYP3A 代谢，CYP3A 诱导剂和抑制剂不推荐与 Cobimetinib 同时服用。体外研究表明，Cobimetinib 是P-糖蛋白(P-gp)、肝脏转运体有机阴离子 转运多肽(OATP1B1 或OATP1B3) 和有机阳离子转运蛋白(OCT1) 的底物，可轻度抑制OATP1B1，OATP1B3，OCT1，且对乳癌耐药性蛋白(BCRP) 有一定抑制作用。目前，临床上尚未发现与这些转运体相关治疗剂量的Cobimetinib 与其他药物的药动学相互作用。

不良反应^[2]

在coBRIM 试验中，Cobimetinib 与 Vemurafenib联合用药的不良反应发生率为 65%，而单独使用Vemurafenib 的不良反应发生率为58% 。两组不良反应导致终止治疗的人数占总人数比例并无差别，分别为 12% 和 13%。大多数患者(≥30% ) 1～2 级不良反应发生在 1～4个月的治疗期间，包括腹泻( 57% vs 28% )、 恶心( 39% vs 24% )、皮疹( 39% vs36% )、关节痛( 33% vs 40% )、疲乏(32% vs 31% )、肌酸磷酸激酶升高( 30% vs 3% )。不良发应≥3 级的患者(≥5% ) 大多数发生在治疗期头 28 d 且症状很快消失，包括肌酸磷酸激酶增高( 10% vs 0% ) 和天冬氨酸转氨酶增高( 8% vs 2% )。罕见不良反应包括脉络膜视网膜病变、视网膜脱离、心脏射血分数减少、QT-间期延长、皮肤鳞状细胞癌、角化棘皮瘤。治疗终止或减少剂量时，大多数视网膜病变可以恢复或者改善到原来水平。

主要参考资料

[1]李宗熹,种姝伊,古丽米然·阿里同别克,连宝环,蒋福全,张晓坤.舒林酸衍生物K-80003与MEK抑制剂考比替尼联合用药对乳腺癌的效果研究[J/OL].中国药理学通报,2019(02):251-254

[2]张莹,刘波,胡金成,赵健琦.抗黑色素瘤新药Cobimetinib[J].中国新药杂志,2016,25(21):2401-2404.