3-羧基苯甲醛的制备及其应用

简介

3-羧基苯甲醛的CAS号是 619-21-6，分子式是C8H6O3，分子量是150.13。熔点173-175°C(lit.)，沸点是231.65°C(roughestimate)，密度是1.2645(roughestimate)，折射率是1.4500(estimate)，以及酸度系数(pKa)是3.84(at25℃)。3-羧基苯甲醛作为一类非常重要的有机合成中间体，因其独特的化学结构已在有机合成领域展现出重要的应用价值和广阔的发展前景[1-2]。它已被广泛地应用于复杂结构的化合物骨架的构建、药物中间体的合成、天然产物的合成以及荧光材料的开发等多个领域。随着有机合成化学领域的快速发展，新催化剂、新合成方法及新合成工艺的不断涌现[3]。3-羧基苯甲醛衍生物在复杂化合物的合成中将得到更多的应用，进而产生更多具有新颖结构的化合物，将会对有机合成化学、药物化学、天然产物化学、材料化学等领域的发展起到一定的积极作用。

图1 3-羧基苯甲醛的结构式。

合成

图2 3-羧基苯甲醛的结构式[4]。

将3-甲酰基苯甲酸甲酯（6.15 g，37.46 mmol）存于甲醇（61.5 mL）和2 M氢氧化钠水溶液（37.5 mL，75 mmol）中的混合物在r.t.下搅拌1 h，薄层色谱（石油醚：乙酸乙酯=1:1）显示反应完成。用80 mL 1 M盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH=2，并在真空中浓缩所得混合物。用乙酸乙酯萃取残留物3次，用盐水洗涤结合的有机层，在无水硫酸钠上干燥，在真空中去除溶剂得到3-甲酰基苯甲酸。收率5.59 g，99.5%，白色固体3-羧基苯甲醛。合成路线如图2所示。

图3 3-羧基苯甲醛的结构式[5]。

步骤1：10 gm 3-溴苯甲醛放入100ml圆底烧瓶中。向其中添加20 ml原甲酸三甲酯和100 mg对甲苯磺酸。然后将反应混合物回流2小时。TLC显示产品的形成。停止加热，用己烷（3 x 500 ml）萃取反应混合物，用碳酸氢钠溶液（5%）洗涤，以去除微量对甲苯磺酸。然后将反应混合物在硫酸钠上干燥并浓缩，得到12 mg 3-羧基苯甲醛（AST-1A）。

步骤2：取5 gm AST-1A于10 ml THF中的三颈圆底烧瓶中，并在氮气气氛下保存在装有干冰的浴缸中，以保持温度在-60°C左右。然后搅拌40分钟。在烧杯中取3 gm干冰，将反应混合物搅拌倒在干冰上。完全添加后，将冷水和稀盐酸添加到pH值为4的反应混合物中。然后用乙酸乙酯（2x500 ml）萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，得到固体产品（1.4 gm）。用己烷洗涤以去除PMR显示的杂质，最终3-羧基苯甲醛的得率为1.1 gm AST-1B。合成路线如图3所示。

图4 3-羧基苯甲醛的结构式[6]。

在-78°C下将无水DMF（1 mL）中的乙酸甲酸酐（150.5 mg，1.71 mmol）搅拌15分钟。然后，添加无水DMF（2 mL）中的4-碘代苯乙酮（210.4 mg，0.855 mmol）、Pd2dba3（19.6 mg，0.021 mmol），dppe（17.0 mg，0.043 mmol）和LiCl（108.7 mg，2.565 mmol）。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，随后将其加热至60°C达40小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用2 N HCl洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过色谱法（硅胶，35 g；正己烷/乙酸乙酯85/15 v/v）纯化残留物，得到3-羧基苯甲醛104.5 mg（83%的产率），2h，收率66%。mp:168-170°C；熔点：173-175°C。合成路线如图4所示。

应用

3-羧基苯甲醛是一类具有特殊结构的有机合成中间体，其化学结构是由苯环和苯甲醛基两部分构成的共轭体系[7]。醛基为活性基团，可以参与多种化学反应，如醛基可以发生氧化、还原、缩合等反应[8]；此外，苯环上也可以发生亲电取代反应。因而，3-羧基苯甲醛是一类用于构建复杂化合物的重要有机中间体[9]。

参考应用

[1] J.C. Bloxham, J. Hogge, N.F. Giles, T.A. Knotts Iv, W.V. Wilding, Modulated Differential Scanning Calorimetry Measurements of 27 Compounds, J. Chem. Eng. Data 66(7) (2021) 2773-2782.

[2] N. Neamati, J. Roy, S. Samanta, S. Yang, D. Xue, Synthesis of PROTAC small molecule GRP78 inhibitors treating cancers and viral infections, The Regents of the University of Michigan, USA . 2022, p. 174pp.

[3] N.S. O'Brien, A. McCluskey, A Facile microwave and SnCl2 synthesis of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-ones, Aust. J. Chem. 73(12) (2020) 1176-1186.

[4] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct Access to Monoprotected Homoallylic 1,2-Diols via Dual Chromium/Photoredox Catalysis, ACS Catal. 10(20) (2020) 11841-11847.

[5] F. Schaefers, L. Quach, J.L. Schwarz, M. Saladrigas, C.G. Daniliuc, F. Glorius, Direct access to mono-protected homoallylic 1,2-diols via dual chromium/photoredox catalysis, ChemRxiv  (2020) 1-6.

[6] K. Toutah, N. Nawar, S. Timonen, H. Sorger, Y.S. Raouf, S. Bukhari, J. von Jan, A. Ianevski, J.M. Gawel, O.O. Olaoye, M. Geletu, A. Abdeldayem, J. Israelian, T.B. Radu, A. Sedighi, M.N. Bhatti, M.M. Hassan, P. Manaswiyoungkul, A.E. Shouksmith, H.A. Neubauer, E.D. de Araujo, T. Aittokallio, O.H. Kramer, R. Moriggl, S. Mustjoki, M. Herling, P.T. Gunning, Development of HDAC Inhibitors Exhibiting Therapeutic Potential in T-Cell Prolymphocytic Leukemia, J. Med. Chem. 64(12) (2021) 8486-8509.

[7] K. Vijayan, K. Mahakalkar, Y. Zhang, A.B. MacConnell, J.F. Rokicki, M. Van Nguyen, DNA barcode-encoded chemical libraries for detecting, analyzing, quantifying, and testing biologics/genetics, Plexium, Inc., USA . 2021, pp. 262pp., Cont.-in-part of U.S. Ser. No. 870,809.

[8] Z. Xiao, G. Sun, Catalyst composition and method for oxidizing m-xylene to produce isophthalic acid, China Petroleum & Chemical Corp., Peop. Rep. China; Shanghai Research Institute of Petrochemical Technology, Sinopec . 2022, p. 12pp.

[9] Z. Xiong, X. He, Preparation of m-methylbenzoic acid nitrates and isophthalic acid, Shandong Youyan Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 13pp.