2-溴-4-噻唑羧酸的制备

背景及概述

噻唑类化合物是一种重要的医药化工中间体，噻唑类化合物具有低毒、优良的生物活性(如杀螨活性、杀菌活性、抑制昆虫信息素合成的作用等)和机构变化多样的特点。而噻唑2-溴-4-噻唑羧酸是合成噻苯咪唑的关键中间体，噻苯咪唑是最早研制的苯并咪唑类药物之一，1968年由美国默沙东公司开发成功，噻苯眯唑应用很广，主要作为抗寄生虫药物、杀菌剂[们和保鲜剂被广泛使用。医药中间体 2- 溴噻唑 -4- 甲酸具有广泛的生物活性。其合成方法为：以硫脲为原料、溴代丙酮酸乙酯为试剂，直接闭环形成 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，随后经重氮化法得到2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，最后经碱性溶液皂化得到目标。

制备

本文以硫脲为原料、溴代丙酮酸乙酯为试剂，无溶剂合成出 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，随后经 DM SO、亚硝酸钠高温重氮化法得到 2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，最后经碳酸钾 - 甲醇溶液皂化得到目标 2- 溴噻唑 -4- 甲酸。通常 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯的合成是在有溶剂的条件下进行，该方法存在后处理复杂、环境污染大等缺点，重氮化法合成 2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯过程中存在温度控制困难、易爆炸的危险，酯转变为羧基是在碱性水溶液中进行，该类反应存在原料和目标需对强碱性体系稳定的缺陷。有鉴于此，我们对上述方法均进行了全新的改进，即：2-氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯通过无溶剂方法合成，2- 溴噻唑 -4-甲酸乙酯的重氮化过程通过 DM SO、亚硝酸钠高温实现 [1] ，2-溴噻唑 -4- 甲酸则通过碳酸钾 - 甲醇多相催化温和皂化，最后调 pH 得到了令人满意的结果，总收率达 70 % 。其合成反应式如下图：

图1 2-溴-4-噻唑羧酸的合成反应式

实验操作：

2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯合成

在 500 m L 干燥的三口瓶中，加入 50 g(210 m m ol)溴代丙酮酸乙酯，磁力搅拌下油浴预热到 120 ℃，连续加入 15.9 g(210 m m ol)硫脲，反应过程出现固化现象，TLC 点板跟踪至反应结束。随后以冰水洗涤得粗品，甲醇结晶得 31.4 g(183 m m ol)2-氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，收率 87 % 。

2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸乙酯的合成

在 1L 干燥的带机械搅拌的三口烧瓶中将 300 m LDM SO加热到 60 ℃，随后加入 19 g（277 m m ol ）亚硝酸钠至完全溶解，再加入 12 g （69 m m ol ）2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯溶解后，缓慢滴加含 56 g(277 m m ol)40 % H Br的 350 m LDM SO，TLC 点板跟踪实验至反应结束。随后加入大量冰水，产生固体，抽滤分出粗品，乙酸乙酯结晶得 13.8 g(59 m m ol)2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸乙酯（收率 85%）。

2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸的合成

在 250 m L 干燥好的单口烧瓶中，加入 10 g(42 m m ol)2-溴噻唑-4- 甲酸乙酯，加入 150 m L 甲醇和 5.85 g(42 m m ol)无水碳酸钾，室温下搅拌过夜，TLC 点板至反应结束。随后抽滤出固体，甲醇溶液旋干后，加 2 N 盐酸调 pH 至6，乙醚结晶得 8.3 g(40 m m ol)2- 溴 - 噻唑 -4- 甲酸（收率 95%）。

结论

各步化合物经熔点、高效液相、质谱、红外、氢核磁谱等分析手段，验证结构符合。

（1） 无溶剂法合成 2- 氨基噻唑 -4- 甲酸乙酯，操作简单、后处理方便、收率高、环境污染小，是替代有溶剂反应的较好选择。目前医药中间体约 70 % 为杂环，研究室已做无溶剂法合成系列杂环的研究工作，均显示该方法可行，正申请中国发明专利。

（2）DM SO 高温溶解亚硝酸钠替代传统的低温反应合成2- 溴噻唑 -4- 甲酸乙酯，操作安全、后处理简单、收率高，可替代传统的重氮盐 - 卤代方法。研究室扩展到系列含氟化合物的合成方向上，显示该方法可行，正申请中国发明专利。

（3）碳酸钾 - 甲醇皂化形成 2- 溴噻唑 -4- 甲酸，操作简单、后处理方便、收率高，可替代传统氢氧化钠水溶液断酯键方法。

参考文献

Smithkline Beecham Corporation Patent: US2011/124559 A1, 2011 ;