噻吩-3-乙醇的制备

发布日期:2022/10/27 8:41:06

背景及概述

3-噻吩乙醇是一类重要的药物合成中间体，是生产噻吩乙胺、噻氯匹啶、氯吡格雷等含噻吩结构的药物的原材料之一。3-噻吩乙醇的合成方法通常是以噻吩为原料，经活化处理后与环氧乙烷进行反应，后通过水解得到目标产物，但对于工业化的生产来说，在合成过程中降低其同分异构体的产量、提高 3-噻吩乙醇的产物选择性是现阶段针对其合成工艺研究的重点。经过对现有工艺的对比，钠试剂工艺在原料成本、产率以及副产物控制方面均具有一定的优势，不仅因为金属钠的加入使反应活性得以提高、表现出较高的选择性，且总产率相对较高。因此，利用金属钠法制备 3-噻吩乙醇已经成为其工业化生产的选项之一。图 1 为金属钠法制备 3-噻吩乙醇合成路线。

图1 3-噻吩乙醇合成反应式

实验步骤

（1）金属化反应在 1000 mL 圆底三口烧瓶中，装好乳化机、冷凝管、N 2 保护装置；向瓶中加入100mL 甲苯，14g 油酸；新鲜切割的金属钠用油浴加热至完全融化。开启乳化机 A 档 30~40s 制作钠砂（时间视乳化机功效而定）。完毕，撤走乳化机和油浴，继续 N 2 保护下自然冷却至低于 50℃；装好机械搅拌，继续用冰浴降温至 10℃左右，一次性加入原料噻吩，然后在 10~15℃滴加事先混合好的 100mLTHF 和 15mL 异戊二烯，滴加完毕，在 15~20℃下保温反应一定时间。

（2）环氧化反应金属化反应结束后，用干冰浴将反应混合物降温至-10℃，将适量环氧乙烷少量多次加入，整个过程控温在 0℃以下，使噻酚钠与环氧乙烷反应生成 3-噻吩乙醇钠。滴加过程中反应器夹套通入浅冷水，以便撤出反应热，滴加环氧乙烷完成后，继续保温反应一段时间，使反应完成，反应产物冷却至常温。

（3）水解反应环氧化反应结束后，用 70mL 水在低于 20℃下对反应体系进行淬灭，前端可能有未反应完全的金属钠，需要使其完全反应。淬灭完毕后，充分搅拌 15min，后将体系转至 1000mL 分液漏斗静置分层，小心分出下层水相留待处理。将有机相用 10% HCl 调至不同 pH 值，二次静置分层。两次水洗分出的水相为 NaOH 溶液，排放至碱液收集桶。

（4）回收和精制上述分离的有机相中含有 3-噻吩乙醇，部分溶剂原料和其他副产物等杂质，可通过蒸馏的方式进行分离。在反应器上装好直形冷凝管，先进行常压蒸馏，操作温度控制在 40℃以下时，异戊二烯被蒸发出来，可经过冷凝回收使用；继续进行加热，操作温度控制在 70℃左右，THF 被蒸发出来，可经过冷凝后回收；90℃以下部分为回收噻吩；停止加入冷凝液后继续升温至 110℃，蒸汽冷凝后回收甲苯。蒸馏后得到固体产物即为 3-噻吩乙醇最终产品，称量计算产率并进行检测。

结论

3-噻吩乙醇作为一种重要的药物中间体，其生产工艺的优化关系到该产业的发展前景。本文通过研究，确定了金属钠法合成 3-噻吩乙醇的工艺条件为：噻吩与金属钠的初始摩尔比为 1.6∶1、环氧乙烷与金属钠投料摩尔比为1∶1、环氧化温度-5℃、反应时间 30min、水解反应 pH 值为 4~6。经过该工艺优化，3-噻吩乙醇的最终产率可达到 84%，而纯度高达 99.63%。本研究为金属钠法制备 3-噻吩乙醇的工业化生产推广提供了一定的数据参考，具有一定的基础研究价值和社会经济意义。