盐酸利多卡因的合成方法

背景技术

近年来，虽然新型麻醉剂层出不穷，剂型也千变万化，但最为安全的麻醉药仍是使 用多年的老药。这些老药的副作用早已经在多年的临床实践中被人们所了解掌握，实际使 用时的安全性比同类新药要高。

利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用 作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全 有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外， 本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。

目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复 方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方 法：首先，采用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2，6_ 二甲基苯胺与氯乙酰氯在45°C温 度下反应，产物经冷冻析出，水洗抽滤后烘干，从而制得中间体——氯乙酰-2，6- 二甲基苯 胺，其收率约在67%左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二 乙胺回流反应，滤液用3mol/L盐酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最 后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。

但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用的甲苯会对环境造 成不良影响。因此，如何提高利多卡因的产品收率，降低成本，将其工艺向绿色环保化学方 向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备利多卡因的方法，该方法利用丙酮为溶剂、碳酸 盐为催化剂，提高了收率，且溶剂可回收，对环境友好。

为了实现本发明的目的，本发明的制备利多卡因的方法，先以2，6_ 二甲基苯胺及 氯乙酰氯为原料制得中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应 制得利多卡因，其特征在于，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。

所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。

本发明的制备方法，其可以为两步法，包括如下步骤：

1)将2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加氯乙酰氯， 20〜35°C (室温）下搅拌反应池；反应完成后过滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性后，干燥， 制得中间体氯乙酰-2，6- 二甲基苯胺，收率约在94 %左右；

2)将步骤1)制得的中间体溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加二乙 胺，回流反应他；反应完成后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡因。

其中，步骤1)中2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳酸盐的摩尔比为1 ： 1.2〜1.7 ： 1. 3 〜2.0，优选为 1 ： 1.5 ： 1.6。

步骤2)中中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺、二乙胺与碳酸盐的摩尔比为 1 ： 1.5 〜2. 5 ： 1. 2 〜2.0，优选为 1 ： 2 ： 1. 5。

此外，本发明的制备方法，由于两步反应中均以丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂，因 此可以在两步法的基础上对反应过程进一步优化，即生成的中间体不必经过后处理，通过 一锅法制备利多卡因。

所述一锅法包括如下步骤：将2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅 拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20〜35°C (室温）下反应池；反应完成后，不经过处理，直接滴 加二乙胺，回流反应8h，反应完成后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡 因。

其中，所述2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺及碳酸盐的摩尔比为1 ： 1.2〜 1.7 ： 1.5 〜2. 5 ： 2. 5 〜3. 5，优选为 1 ： 1. 5 ： 2 ： 2. 5。

此外，本发明的制备方法，采用TLC监测反应进度，TLC的展开剂为石油醚：乙酸 乙酯(V/V) =3:1。

本发明的优点在于，本发明的制备利多卡因的方法合成工艺简单，不需要中间体 后处理中先酸洗再碱洗的繁杂步骤，避免了不必要的损失，因此本发明方法制得的中间体 及利多卡因的收率均较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99%以上，具有良好的工业应用 前景；此外，本发明方法使用丙酮做溶剂，该溶剂基本无毒无刺激，且能够回收利用，对环境 友好。

具体实施方式

以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

两步法制备利多卡因

1)中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制备

在1000mL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶剂，再加入 200g碳酸钾，机械搅拌均勻后滴加100mL氯乙酰氯（1.5h滴完），室温下20℃搅拌反 应池；反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，然后在100℃温度下干燥1小时，制 得156g白色粉末，即为中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率为94%，熔点为145.0〜 147. 0°C。

2)利多卡因的制备

在1000mL三口瓶中加入80g中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 剂，溶解后加入112g碳酸钾，快速滴加60g 二乙胺，回流反应他；反应结束后抽滤，滤液在 40°C温度下减压除去溶剂，然后用150mL石油醚重结晶，抽滤，在40°C温度下真空干燥6h， 制得90g白色粉末，即为利多卡因，收率为95%，熔点为67. 0〜68. 0°C，含量为99. 05%。