2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯的合成与应用

发布日期:2022/10/26 9:10:39

2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯，英文名为2-Aminopyrimidine-5-boronic Acid Pinacol Ester，常温常压下为白色或者灰白色固体。2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯属于嘧啶类衍生物，具有一定的碱性，其主要应用于有机大分子核酸的合成以及含有嘧啶环的药物分子的修饰。

合成方法

图1 2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯的合成路线

方法一

在一个充满氮气的手套箱中，将钯催化剂（0.400毫摩尔）、蒽环二聚体衍生的膦配体（0.006毫摩尔）和无水的2-甲基四氢呋喃加入到一个装有搅拌棒的4毫升玻璃瓶中；在手套箱中，于室温下将混合物搅拌15分钟，得到0.005M的金属钯和配体络合的溶液。然后将2-氨基-5-溴嘧啶（0.400毫摩尔）、联硼酸频哪醇酯（69.6毫克，0.400毫摩尔）、无水醋酸钾（0.800毫摩尔，2.00当量）、刚刚制备好的金属钯-配体络合物（0.005M，0.005当量）的溶液和无水2-甲基四氢呋喃加入到装有搅拌棒的20毫升小瓶中，然后用带特氟隆内衬的盖子密封小瓶，移出手套箱，得到的反应体系在90度下剧烈搅拌反应（500rpm）24小时，反应结束后，将反应混合物冷却至室温，往反应体系中加入乙酸乙酯（10毫升），通过一个短硅胶垫过滤除去反应体系中的固体沉淀，得到的滤液在减压状态下蒸馏除去反应溶剂，得到的粗反应体系通过硅胶柱色谱法（0→40%乙酸乙酯/石油醚）进行分离纯化即可得到目标产物2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯。[1]

方法二

将2-氨基-5-溴嘧啶（30克，172毫摩尔，1.0当量）、联硼酸频哪醇酯（48.16克，190毫摩尔，1.1当量）、二叔丁基膦酰四氟硼酸盐（0.144克，0. 35毫摩尔，0.2摩尔%），三（二苄基吡啶丙酮）钯（0.158克，0.17毫摩尔，0.1摩尔%）和乙酸钾（33.84克，345毫摩尔，2.0当量）加入到一个干燥、氮气氛围的烧瓶中，然后在氮气的氛围下加入2-甲基四氢呋喃（120毫升），搅拌使之溶解，然后在0.5小时内将混合物加热至82度，并在82度下搅拌4.5小时（可以观察到反应体系会慢慢变成形成浆液）。将混合物冷却至60度（反应体系会变成悬浮液），再次加入四氢呋喃（390毫升）以制成溶液。在60度下过滤该溶液以除去固体，将过滤器和接收器加热至60度，将四氢呋喃（150毫升）加热至60度，冲洗烧瓶并过滤固体。将合并的滤液在55度下真空蒸发浓缩，加入乙醇（390毫升），将混合物加热至65度，得到的混合物在这个温度下搅拌反应1小时。反应结束后，将反应混合物冷却至室温，往反应体系中加入二氯甲烷（100毫升），然后将反应体系通过一个短硅胶垫过滤除去固体沉淀，另外再用50毫升的二氯甲烷洗涤固体沉淀，合并所有的滤液，然后用无水硫酸钠干燥分离出来的滤液，过滤除去硫酸钠固体沉淀，得到的滤液在减压状态下蒸馏除去反应溶剂，通过柱层析的方法（乙酸乙酯/正己烷）分离纯化残余物即可得到目标产物2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯。[2]

用途

2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯可用于药物分子和核酸分子的合成，在有机合成转化中，结构中的硼酸酯单元可以很容易地转变为羟基或者通过偶联反应在嘧啶环上连上一个芳基或者烷基，此外硼酸酯还可以进行Chan-lam偶联，在嘧啶环上再引入一个氨基或者羟基；此外，氨基基团也可以作为亲核试剂和烷基卤化物或者酰氯反应得到二级胺或者酰胺类产物。