5-氯噻吩-2-甲醛的制备

背景及概述

5-氯噻吩-2-甲醛，是一种油状液体，有类似苦杏仁味，在医药及中间体方面有广泛应用，如抗肿瘤用药（替尼泊苷）；广谱高效驱肠寄生虫药（噻嘧啶）；保肝药（替尼酮）。噻吩甲醛主要以噻吩乙胺的形式存在于应用市场，后者用于制备与血小板及血栓有关的心脏血管病及消炎镇痛等十几种新药，如氯毗格雷、兴孢噻吩钠、兴孢西丁、噻洛酸等。5-氯噻吩-2-甲醛也是合成噻吩甲胺的重要中间体，后者是合成原药阿左塞米、氯苯磺酸西尼胺以及新型农药的必备原料。5-氯噻吩-2-甲醛CAS号：7283-96-7，分子式：C5H3ClOS，分子量：146.595。不使用时保持容器关闭。储存在密闭的容器中。储存在阴凉、干燥、通风良好的地方，远离不相容的物质。

制备

据文献报道噻吩甲醛的合成方法主要有以下几种路线： （1）由5-氯噻吩、DMF、三氯氧磷为原料。该工艺原料价格便宜，工艺成熟，收率可以达到70%以上，是目前工业生产采取的主要工艺路线，但是三氯氧磷所造成的废水量较大，环保压力较大，处理成本较高； （2）由噻吩甲酰氯制备。该路线用的原料为特定醇铝钠，其价格较贵，产物收率不高；（3）由噻吩甲醇为原料。该路线用到了催化剂Ru，其价格较贵，产物收率同样较低；（4）以噻吩甲酸为原料。该路线收率不高，且反应用到的催化剂比较昂贵；（5）噻吩与固体光气一步合成 [6] 。据报道该路线收率高，但固光需要选用合适溶剂进行溶解，后处理需要处理溶剂。

笔者直接采用5-氯噻吩、气体光气并且引入少量相转移催化剂法一步合成目标产物，再通过水蒸气蒸馏，用精馏塔减压蒸馏得到含量大于99%的噻吩甲醛[1]。该工艺操作简单，产率高，生产成本低，无溶剂，废水少，适合工业化生产。其合成反应式如下图：

图1 5-氯噻吩-2-甲醛的合成反应式

实验操作：

方法一、

在250 mL反应瓶中加入1 mol/L 5-氯噻吩，1.2 mol/LDMF，1 g催化剂，搅拌下升温至50～55℃，均匀通入气体光气40 g/h，2.5 h后取样中控分析，气谱面积归一法分析噻吩与噻吩甲醛百分比含量，直至噻吩含量小于1%，停止通光气，改为通氮气赶去多余的光气。2 h后，降温至30℃以下，加入100 mL冷水，搅拌0.5 h后改为水蒸气蒸馏，分出有机相，用精馏塔减压蒸馏，得噻吩甲醛产品，其含量大于99%，收率大于90%。

方法二、

首先从反应釜上部添加噻吩，CH 2 C l2 与 DMF 会从反应釜的最底部进入，DMF ∶5-氯噻吩∶光气的摩尔比是2 ∶ 3 ∶ 1，5-氯噻吩：DMF 的摩尔比是1 ∶ 2，另外，光气也应在底部进入反应釜，物质在反应釜中作用时，注意应控制好温度，通常温度应在60℃之内、之后反应后的尾气会从反应釜最上面进入冷凝设备，冷凝设备主要功能就是冷冻捕集，产品会从反应釜的上面侧方向溢流，并连续性进入搪瓷釜，在操作过程中需要注意保持搪瓷釜温度，一般对于搪瓷釜温的标准要求，在40~60℃之间。

开启搅拌设备，同时可以在搪瓷釜的底部将氮气鼓入，赶气，经过赶走光气后，会和氯化氢接触，将这两者经过钢衬玻璃管道送到碱洗工序，并吸收处理。将搪瓷釜内部产品进行转移，根据生产标准以及规范，一般需要转移到精馏釜的内部，并将精馏釜内温度予以科学的控制，进而收集馏分。精馏的温度需要控制在198℃，并将馏分收集、冷却直到温度与室温一致，水洗、干燥后就可以得到噻吩甲醛。

结果与分析

催化剂对反应的影响

在不添加任何催化剂的情况下，反应效果不明显。添加三乙胺作为催化剂，催化效果与不加催化剂的效果相比，效果不明显，而吡啶催化有明显的副反应。选用TEBA或HTBPC催化效果反应明显。在相转移催化反应中，当改变有机相时，会增大或减少催化剂阳离子在有机相的分配，从而影响在有机相中的反应速率。在有机相中催化剂达到一定浓度后，反应很迅速地进行。对于大烷基的催化剂溶解在有机相中，反应速率与时间呈直线关系，因此最终选用HTBPC作为反应催化剂。

温度对反应的影响

温度的影响对反应控制有很大的影响。温度较低，在相同的反应时间取样分析，噻吩反应不完全，存有大量的未反应的噻吩，反应较慢；温度较高，在同等反应时间内，噻吩反应完全，但产品含量较低，有副反应发生，因此反应温度控制在50～55℃比较合适。

催化剂用量对反应的影响

催化剂量5%～7%在2.5 h时噻吩反应基本不变。反应时间在3 h，催化剂量较少时，反应较慢；催化剂量较大时，对反应基本无影响，但催化剂损失较大。故适宜量为噻吩摩尔量的5%，反应时间在3 h为宜。

物料的精馏

按照上述工艺条件：反应温度为50～55℃，催化剂用HTBPC，以1 mol/L噻吩计，连续实验5批，分别采用水蒸气蒸馏，精馏方法，对噻吩甲醛的收率做了进一步的论证。从精馏现象及表4来看，采用水蒸气蒸馏，产品中杂质较少，易分离，产品含量高。

结论

笔者以HTBPC为催化剂，光气作为原料之一。噻吩与光气一步合成噻吩甲醛。与现有技术相比，该反应条件温和，易操作，工艺简单，使用安全方便、毒性小、污染小、收率高。在后处理方面，采用先通过水蒸气蒸馏，再精馏，所得产品采用气相色谱面积归一化法测定其含量，发现产物含量高，收率高，成本低、设备投资少，适合工业化生产。

参考文献

US5145868 A1, ;