4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的制备

发布日期:2022/10/25 9:50:25

背景及概述

喹唑啉类化合物是一类有较高生物活性的重要杂环化合物，具有重要的药物活性和生理活性，如抗肿瘤、抗疟疾、抗真菌、抗炎、抗高血压及抗 HIV 活性等，关于其合成和生物活性研究引起了人们广泛的兴趣。4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉是合成4位取代的6,7-二甲氧基喹唑啉类衍生物的重要中间体。6,7-二甲氧基喹唑啉类衍生物对血小板衍生生长因子受体（ PDGFR ）具有抑制性，从而表现出能抑制多种癌细胞，而对正常细胞没有损伤。另外，某些单取代哌嗪化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，如诺氟沙星是人们常用的抗菌药。因此，单取代哌嗪化合物的合成在药物制备中具有重要的意义。此外，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉也是吉非替尼中间体。吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属小分子化合物）。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

制备

笔者以 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸为原料，经过环化、氯化反应，得到了重要的单取代喹唑啉化合物4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉。其合成反应式如下图：

图1 4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成反应式

实验操作：

4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸的合成

在反应瓶中加入4 ， 5- 二甲氧基 -2- 硝基苯甲酸、150 mL 乙酸乙酯，加热至 60 ℃，搅拌至原料药大部分溶解(约 1 h)。加入 30 mL 水、4. 47 g(25. 7 mmol)保险粉和 0. 28 g(2. 6 mmol)碳酸钠，反应 1 h 后补加 4. 47 g(25. 7 mmol)保险粉和 0. 28 g(2. 6 mmol)碳酸钠，反应 1 h，再次补加 4. 47 g (25. 7 mmol) 保险粉和 0. 28 g(2. 6 mmol)碳酸钠，1 h 后停止反应。冷却至室温，分出水层，乙酸乙酯层用 150 mL 盐酸(1. 5 mol·L－1 )洗涤，再用 150 mL 饱和碳酸钠水溶液洗涤，最后用水洗涤 2 次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸。

6 ， 7- 二甲氧基喹唑啉 -4- 酮（ 1 ）的合成

向干燥的 250mL 圆底烧瓶中加入 8.0 g （ 0.04mol ）4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸和 8.4 g （ 0.08 mol ）醋酸甲脒，再加入 100 mL 无水乙醇，回流 8 h ， TLC跟踪反应至完全。冷却至室温，旋蒸去除溶剂，加入 50 mL 饱和碳酸氢钠溶液调节 pH 值在 7~8 ，过滤，滤饼用少量水淋洗，干燥，得到 7.3 g 灰色粉末，含量 97% ，收率为 87% 。

4- 氯 -6 ， 7- 二甲氧基喹唑啉（ 2 ）的合成

将 6.44 g （ 0.031 mol ） 6 ， 7- 二甲氧基喹唑啉 -4-酮（ 1 ）加入到干燥的 500 mL 的圆底烧瓶中，再加入 190 mL 二氯亚砜，回流 5 h ，冷却至室温，减压蒸除二氯亚砜和 3 滴 N ， N- 二甲基甲酰胺，得到黄色固体。将黄色固体慢慢加入 100 mL 冰水中，用玻璃棒不断搅拌，稀氨水调节 pH 值为 7 左右，过滤，干燥，得到 6.51 g 浅黄色固体，含量 95% ，收率为 93% 。

结果与讨论

6 ， 7- 二甲氧基喹唑啉 -4- 酮（ 1 ）的合成方法探索

从文献报道来看，合成化合物 1 的方法很多。反应原料主要为 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸与甲酰胺或 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸与醋酸甲眯。从反应机理可知， 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸与甲酰胺反应或与醋酸甲眯反应其实质是缩合反应，分别为脱去 2 分子水或脱去 1 分子水和 1 分子氨（氨再与醋酸反应生成醋酸铵）的反应过程。

主要探索了 4 种合成方法： 1 ） 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸与过量的甲酰胺在 140℃ 反应8 h ，待温度降低至 90℃ 时加入 10 mL 水，冷却至60℃ 时再加入 20 mL 水，搅拌 30 min ，冷却至室温，抽滤，干燥，得到浅褐色固体，收率为20% 。此种方法的缺点是反应温度高，产品质量差，收率低； 2 ）参照文献［1］方法，在三氯氧磷存在下， 4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸与过量的甲酰胺在 95℃ 下反应 4 h ，冷却，除去三氯氧磷和过量的甲酰胺，得到的是粘稠的黑色固体，笔者没有对其进行处理。此种合成方法虽然与方法 1 ）相比温度有所降低，但用到有毒的三氯氧磷，所以此种方法不是方法； 3 ）将4 ， 5- 二甲氧基 -2- 氨基苯甲酸和醋酸甲脒加至反应器中，油浴温度升至 150℃ 时，发现烧瓶内出现黑色结块，并有刺激性气味产生，笔者未对产物进行处理，放弃了此种方法； 4 ）以 4 ， 5- 二甲氧基 -2氨基苯甲酸和醋酸甲脒为原料，乙醇作为溶剂，回流反应 10 h ，冷却至室温，处理后粗产品经薄层色谱分析未发现原料点，只有产物点，收率为 87% 。

综合以上 4 种方法的分析和比较发现， 4 ）法简便、易于操作，反应温度相对较低，收率高，产品纯度高，是合成化合物 1 的较优合成方法。

6 ， 7- 二甲氧基 -4- 氯喹唑啉（ 2 ）的合成

喹唑啉酮的常用的氯化试剂是三氯氧磷和五氯化磷。然而，在实验中发现，采用三氯氧磷或五氯化磷作为氯化剂所得的收率仅为 44% 。当改用二氯亚砜作为氯化剂和溶剂时，收率可达 90% ，并且薄层色谱分析发现产物中只有产物点没有原料点。所以，比较 2 种氯化方法，二氯亚砜是 6 ， 7-二甲氧基喹唑啉 -4- 酮（ 1 ）更适宜的氯化试剂。