3-溴-1,1,1-三氟丙酮的制备

发布日期:2022/10/25 9:41:49

背景及概述

3- 溴 -1,1,1- 三氟丙酮可以作为三氟甲基砌块合成含氟杂环化合物。而由于丙酮基的存在，其容易与含氨基的化合物环合，如与酰胺、硫代酰胺、硫脲、氨基吡啶、氨基吡嗪等环合形成含三氟甲基的咪唑、噻吩、恶唑等杂环化合物，主要用于合成药物中间体或原料药，在医药、农药领域有着广泛的应用。以下简称溴三氟丙酮。

制备

合成溴代三氟丙酮的路线如下：

1、三氟丙酮溴化

在含有碱性催化剂乙醇钠的无水乙醇溶液中加入三氟丙酮，将溴素缓慢通入到混合溶液中，搅拌，在室温下反应 6h，3-溴-1,1,1-三氟丙酮产率为 19.2％。在酸性催化剂下，3-溴-1,1,1-三氟丙酮产率较高。

2、酮酯类脱二氧化碳

通过酮酯类含氟化合物脱去二氧化碳来制备 3-溴-1,1,1-三氟丙酮。将 2-溴-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯加入到溴化氢的水溶液中，在 50℃下反应 48h 后，乙醚萃取，无水 MgSO 4 干燥，所得有机相在油浴中升温至 150℃，脱去二氧化碳，3-溴-1,1,1-三氟丙酮产率达 51％。

本文以三氟乙酰乙酸乙酯和溴素为原料，在有机溶剂中合成3-溴-1,1,1-三氟丙酮[1]。其合成反应式如下图：

图1 3-溴-1,1,1-三氟丙酮的合成反应式

实验操作：

三氟乙酸乙酯的合成

将装有温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管的 250ml 三口烧瓶放置在冰水浴中。向烧瓶中加入 34.2g 三氟乙酸，磁力搅拌，将 24.8g 乙醇缓慢滴加到反应瓶中，再将 78.2g 浓硫酸滴加到混合溶液中，继续搅拌，缓慢加热升温到 70℃，回流 2h，停止反应。待反应完毕，安装精馏装置，在常压下收集 61～62℃的馏分，得到产物 34.7g，三氟乙酸乙酯产率达到 81.4％。反应的废酸用饱和氢氧化钠溶液处理。

三氟乙酰乙酸乙酯的合成

在装有机械搅拌的 250ml 的三口烧瓶中加入 100ml 无水乙醇，放入金属钠 6.0g，搅拌，金属钠周围有气泡产生。待反应完全后用滴液漏斗分批加入 150ml 环己烷，利用共沸出去多余的乙醇。冷却，滴加 42.6g 三氟乙酸乙酯，机械搅拌，时间控制在 1.5 小时左右，然后缓慢升温到 50℃，向反应物中滴加 17.6g 乙酸乙酯，反应 7 小时即可停止反应。反应完毕，加精馏柱，由恒压滴液漏斗向反应瓶中分批加入环己烷蒸出乙醇和多余的三氟乙酸乙酯，反应容器中得到褐色固体，冷却。反应瓶中加入 30％的 H 2 SO 4 溶液调 PH 值显弱酸性，在 40℃下反应 3 小时，冷却，过滤，饱和食盐水洗涤 3 次，有机相用无水 MgSO 4 干燥半小时，抽滤，减压蒸馏，在 40mbar下收集 52～54℃的馏分得到产品 25.1g，收率为 68.2％。

1,1,1-三氟丙酮的合成

将装有磁子、温度计、滴液漏斗和蒸馏头的 250mL 的三口烧瓶置入油浴中，蒸馏头连接冷凝管，装有乙酸乙酯的接受瓶放置在冰浴中，且牛角管排气口连接胶管置于另一个装有乙酸乙酯的容器中。向三口烧瓶中加入 30％的硫酸溶液 120ml，搅拌，控制油浴使反应瓶中温度达到 80℃时，滴液漏斗将 36.8g 的三氟乙酰乙酸乙酯滴加到反应瓶中，继续加热，搅拌，加热反应 6 小时即可停止反应。待反应完毕，反应物用乙酸乙酯萃取三次（30*3）。萃取液在常压下蒸馏，装有乙酸乙酯的接受瓶放置在冰浴中，在 20～22℃下收集黄色馏分 12.2g。

2-溴-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的合成

将装有温度计、磁子、恒压滴液漏斗、冷凝管的 250ml 三口烧瓶放置在水浴锅中，恒压滴液漏斗下端连接玻璃管伸到三口烧瓶底部，冷凝管出口连接盛有碱性溶液的尾气吸收装置。向三口烧瓶中依次加入 50ml 四氯化碳与 58.9g 三氟乙酰乙酸乙酯，搅拌。恒压滴液漏斗中加入 50ml 含 32.0g 溴素的四氯化碳溶液，待三口烧瓶内温度达到室温时，将含溴的四氯化碳溶液滴加到反应瓶中，控制滴速，在 5h 内滴加完毕。反应瓶中随着溴素的滴加，混合物颜色由无色变为淡黄色，最后变为深红的。反应时间到达 16h 即可停止反应。待反应完毕后，向反应液中加入 50ml 蒸馏水，搅拌 0.5h，除去留在反应瓶中的溴化氢。将混合溶液静置，待体系分层后收集下层的有机相—四氯化碳溶液，用无水硫酸镁干燥 0.5h，过滤，旋出滤液中的四氯化碳，并回收利用；减压蒸馏，将过量的三氟乙酰乙酸乙酯蒸出利用，在 40mbar 下收集 81～83℃的馏分，得到产品 32.4g，收率为 61.6％。

3- 溴-1,1,1- 三氟丙酮的合成

将装有磁子、温度计、滴液漏斗和球形冷凝管的 250ml 的三口烧瓶放入油浴中。向三口烧瓶中加入浓度为 30％的硫酸溶液 100ml，在搅拌条件下，将 105g 2-溴 4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯滴加到反应瓶中，油浴加热，控制油浴温度在 100℃，反应时间达到 48h 时，停

止反应。待反应完毕，反应液用乙醚萃取三次（30ml*3），萃取液呈黄色，无水硫酸镁干燥 0.5小时，抽滤，用旋转蒸发仪将乙醚出去，蒸馏，收集 95～97℃馏分，得到淡黄色的产品 27.9g，收率为 36.5％。

结论

以硫酸为催化剂，2-溴-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯做反应原料水解脱羧生成 3-溴-1,1,1-三氟丙酮，找到合成 3-溴-1,1,1-三氟丙酮的工艺条件：原料 2-溴-1,1,1-三氟乙酰乙酸乙酯与三氟乙酸按 1:1.5 的物质的量比例投料，滴加到 30％的硫酸溶液中，反应温度为 100℃左右，反应时间 8h，产品收率约 68.1％。方法二合成 3-溴-1,1,1-三氟丙酮时，反应时间短，产物收率高。