3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备

发布日期:2022/10/24 9:33:29

背景及概述

氮杂环丁烷是具有含氮四元杂环母体结构的一类小分子的总称。氮杂环丁烷具有一定环张力，刚性强，构象上分子呈折叠状，键角相对于平面弯曲度约 10°~20° 。由于结构的特殊性，它兼具了三元含氮杂环和五元含氮杂环的某些化学性质，也展现了特殊的生物生理活性，而且许多天然产物中都包含着氮杂环丁烷并展现出生物活性，所以几十年来在合成化学和药物化学中引起了人们的广泛兴趣而被大量研究。3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯是一个非常有潜力的重要分子片段，在全球有较大的需求。

制备

以戊内酯为起始原料，经溴代开环成2 ， 5- 二溴戊酸甲酯，然后与-α- 苯乙胺双取代环化生成氮杂 1- ［（ S ） -1- 苯乙基］ -3- 甲氧羰基氮杂环丁烷，经柱层析分离，氢化铝锂还原成醇后，氢解脱去1- 苯乙基和引入 Boc 保护基生成标题化合物 1- 叔丁氧羰基-3- 羟甲基氮杂环丁烷。其合成反应式如下图：

图1 3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成路线图

实验操作：

2 ， 5- 二溴戊酸甲酯（ 2 ）的合成

在带有搅拌器的 1 L 三口瓶中，倒入 43.0 g（ 0.50 mol ）化合物 1 ，加 1.0 mL 三溴化磷，混合物加热至 100 ℃ （内温）。搅拌下通过伸入反应混合物液面以下的玻璃管缓慢逐滴添加 25.0 mL （ 0.48 mol ，0.96 eq ）液溴，通过调节液溴滴加速度和油浴温度，控制反应液温度在 110~115 ℃ 。当反应液颜色开始变深，红色褪去速度变缓时，补加 0.25 mL 三溴化磷，维持反应温度 110~115 ℃ ，继续滴加液溴，直到观察到有较多溴化氢气体溢出时为止。停止加热，搅拌下将反应液冷却至室温，再用冰盐浴冷却至 0 ℃ 以下，慢慢加入 230 mL 干燥甲醇，刚开始剧烈放热，待反应液温度降至 0 ℃ 左右时，通入干燥的氯化氢气体饱和，静置过夜。搅拌下向反应混合液中通入氮气，直至无明显的氯化氢气体溢出。减压下蒸去甲醇，向残余液中加入甲基叔丁基醚溶解，搅拌下加入 5% 碳酸氢钠溶液调节水相为弱碱性。分液，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，剩余浓缩物减压蒸馏，得 105.8 g 浅黄色油状物，收率 81.5% 。化合物 2 的合成，尽管有一些文献做了不同程度的改进，但利用戊内酯溴代开环仍然是最常用的一种方法，参考文献［1］报道的合成方法稳定，重现性好，可放大到公斤级合成。化合物 2 可与苄胺环化生成氮杂环丁烷骨架。氢化铝锂能很容易地还原化合物 3的酯基，不过反应需要在氮气氛下的低温环境进行，溶剂也需要干燥处理。采用硼氢化钠作为还原剂，也可以将 3的酯基还原成羟基，而且反应条件温和，后处理方便。化合物 4 的去（ S ） -α- 苯乙基化，产物无须分离，直接在氢解前将 Boc 2 O 一并加入到反应液中，能 “一锅法” 生成脱去（ S ） -α- 苯乙基，引入 Boc保护基生成目标产物，大大简化了操作。

1- ［（ S ） -1- 苯乙基］ -2 - 甲氧羰基氮杂环丁烷（ 3 ）的合成

在带有搅拌器的 2 L 三口瓶中，将 78.0 g （ 0.30mol ）化合物 2 溶解于 800 mL 乙腈中，加入 36.3 g（ 0.30 mol ， 1.0eq ）（ S ） -α- 苯乙胺和 88.2 g （ 1.05 mol ，3.5 eq ）碳酸氢钠，反应混合物升温至 82 ℃ 左右，搅拌下保持回流状态过夜。冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析，以石油醚 - 乙酸乙酯（ v∶v=15∶1~3∶1 ）梯度洗脱，浓缩得 19.8 g 淡黄色油状物 3 ，收率 60% 。

3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（ 4 ）的合成

氮气保护下，在带有搅拌器的 500 mL 三口瓶中，将 2.7 g （ 0.07 mol ， 1.0 eq ）氢化铝锂悬浮于 100mL 四氢呋喃（ THF ）中，降温至零下 5 ℃ 左右，缓慢滴加 15.4 g （ 0.07 mol ） 3a 溶解于 75 mL 四氢呋喃的溶液，控制反应液温度在 0 ℃ 以下，滴加完毕后，保温反应 30 min 。薄层层析监测反应结束后，向反应液中慢慢加入 15%NaOH 溶液（ 2.7 mL ）和水（ 2.7 mL ），搅拌 10 min ，过滤，滤饼以 THF 洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，浓缩后，得 12.8 g 淡黄色油状物 4 ，收率 96%。1- 叔丁氧羰基 -3- 羟甲基氮杂环丁烷（ TM ）的合成带有搅拌器的 500 mL 高压釜中，将 9.6 g（ 0.05 mol ）化合物 4 溶解于 150 mL 乙醇中，加入2.7 g （ 2.50 mmol ， 0.1eq ） 10% 钯 - 活性炭， 10.9 g（ 0.05 mol ， 1.0 eq ）二碳酸二叔丁酯（ Boc 2 O ），釜内经真空／氢气循环置换 3 次后，将釜内氢气压力升至 1.01×10 6 Pa ，室温下搅拌反应过夜。泄压，排出釜内残余氢气，将釜内反应混合物过滤，浓缩滤液，以石油醚 - 乙酸乙酯（ v∶v=5∶1~2∶1 ）洗脱，硅胶柱层析，浓缩洗脱液得 8.1 g 淡黄色油状物 TM ，收率 87% 。

结论

详细报道了一种合成3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的新方法，即以内酯为起始原料，在三溴化磷的催化下，与液溴发生溴代开环生成 2 ， 5- 二溴戊酸甲酯，然后与（ S ） -α- 苯乙胺双取代环化生成氮杂 1- ［（ S ） -1- 苯乙基］ -3- 甲氧羰基氮杂环丁烷，经柱层析分离，氢化铝锂还原酯基生成 1- ［（ S ） -1- 苯乙基］ -3-羟甲基氮杂环丁烷后，氢解脱去（ S ） -1- 苯乙基和引入 Boc 保护基生成标题化合物。3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成方法对于具有 2- 羟甲基氮杂环丁烷分子片段的化合物的合成提供了指导，对药物化学研究的发展具有重要意义。