2-氰基-5-氟吡啶的制备

发布日期:2022/10/24 9:21:45

背景及概述

近年来含氟吡啶及其衍生物类化合物处于热潮。由于吡啶环上引入强吸电子团氟原子，以致含氟吡啶类化合物具有独特的物理、化学、生物等方面的特性，同时含氟吡啶的碱性及反应活性与相应的氯吡啶、溴吡啶相比要稍弱。定位选择合成氟吡啶及其衍生物仍然是一个很大的挑战。2-氰基-5-氟吡啶是一种重要的医药中间体，在医药化工上有着广泛的用途。本品通常对水是稍微危害的，勿将材料排入周围环境。储存条件：避氧化物。保存方法：密闭，阴凉，通风干燥处。

制备

到目前为止，关于2-氰基-5-氟吡啶合成的相关资料较少，且多以2-氰基-5-氨基吡啶为原料，以无水氟化氢作为氟化剂的重氮化反应，然后进一步转化成2-氰基-5-氟吡啶[1]。以2-氰基-5-氨基吡啶为原料，以氟硼酸代替无水氟化氢作为氟化剂，通过重氮化、热分解的方法合成2-氰基-5-氟吡啶，合成路线如下，收率64％。此法操作简单，有实用性。其合成反应式如下图：

图1 2-氰基-5-氟吡啶的合成反应式

实验操作：

重氮盐的制备

在500 mL的四口圆底烧瓶中，加入175 mL 40％（1．05 mol）的氟硼酸，在搅拌下分多批加入38．6g（0．3 mol）的2-氰基-5-氨基吡啶，安装好回流装置和温度计。待2-氰基-5-氨基吡啶加完后，冰盐浴冷却至-10～-5℃，在此温度下，滴加21．6 g亚硝酸钠（0．315 mol）配成的饱和水溶液，待亚硝酸钠饱和溶液滴加完毕，控制温度在-10～-5℃继续搅拌反应1 h，有大量的白色固体析出。

重氮盐的处理

将重氮盐反应液置于冰箱中过夜，使重氮盐充分沉淀。真空抽滤，所得沉淀依次用无水乙醚、无水乙醇洗至几乎无色，置于真空烘箱中烘至恒重，得到70．0 g重氮盐。在500 mL四口圆底烧瓶中加入150 mL石油醚，将重氮盐分多批次加入，烧瓶慢慢加热并保持在80℃，回流大约30 分钟，重氮盐迅速分解，放出大量的白色烟雾（N2+BF3），继续加热回流30 min，可使盐完全分解。用氨水调节pH约为7，分去水相。在石油醚中通入干燥的氯化氢气体（加热工业浓盐酸通过浓硫酸获得），有大量的白色物质析出，为2-氰基-5-氟吡啶盐酸盐。2-氰基-5-氟吡啶盐酸盐碱化或加热处理均可得到25．7 g浅黄色透明液体。

母液的处理

对滤去重氮盐的母液缓慢升温至80℃，有大量气泡产生，回流管处有白色烟雾（N2+BF3），充分反应至无气泡产生为止。用无水碳酸钠调节pH约为7，水蒸汽蒸馏蒸出产品，分出有机层，可得0．8 g浅黄色透明液体。以上2步操作共得到26．5 g 2-氰基-5-氟吡啶。