反-1,2-环己烷二甲酸的制备

背景及概述

反式－1，2－环己二甲酸(1)是合成鲁拉西酮(lurasidone)的重要中间体。及其类似物作为选择性组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨关节炎。 也用作试剂在合成新型环戊二甲酰胺钠通道阻滞剂作为潜在的治疗慢性疼痛。本文简述其制备工艺。

制备

本文采用邻苯二甲酸酐为原料，经催化加氢、拆分、酸化制得反式－1，2－环己基二甲酸，所得产品光学纯度(ee值)99．8%，总收率40%[1]。能够满足质量与工业化要求。反应式如下：

图1 反-1,2-环己烷二甲酸的合成路线图

实验操作：

1，2－环己二甲酸(2)

邻苯二甲酸酐(148g，1mol)加入到氢化釜中，加入TBC溶剂以及适量改性催化剂，将氢化釜密闭，氢气置换3次，充入2MPa氢气，升温至110℃，保持反应10h，反应完毕，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液脱溶，加入适量异丙醇以及少量活性炭，加热至回流30min，趁热过滤，滤液冷却析出白色结晶，过滤，干燥，得1，2－环己二甲酸169g，熔点:216～217℃，收率98%。

反式－1，2－环己二甲酸(1)

取乙腈800g加入Ｒ(+)－a－苯乙胺125g(1．03mol)，搅拌下加入169g(0．98mol)化合物(2)，加热升温至60℃，搅拌30min，冷却40℃搅拌2h，室温充分析晶0．5h，过滤，漂洗，干燥得固体158g，收率:55%。所得固体重结晶，干燥，得124g反式－1，2－环己二甲酸苯乙胺盐，收率:43%，熔点:178～180℃。将反式－1，2－环己二甲酸苯乙胺盐慢慢加入到5mol/L盐酸中，搅拌1h，加入适量丙二醇甲醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得白色固体，加入适量溶剂，搅拌升温至45℃，搅拌15min，冷却、过滤，干燥，得白色固体69g，收率95%，熔点:184～185℃，比旋光度=－18．2°，光学纯度(ee):99．8%，拆分酸化收率:40%，总收率:40%。

结论

反式－1，2－环己基二甲酸是合成鲁拉西酮的重要中间体，本文以邻苯二甲酸酐为原料，经还原、拆分、酸化制得反式－1，2－环己基二甲酸，光学纯度(ee值)99%，总收率40%，满足工艺要求。此工艺操作简单易行、反应条件温和、污染少、成本低、质量高。

参考文献

Justus Liebigs Annalen der Chemie, , vol. 258, p. 217