2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成及其应用

基本描述

2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的CAS号是157634-00-9，分子式是C11H21NO3，分子量是215.29，熔点是74-78°C，沸点是308.0±15.0°C(Predicted)，密度是1.059±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是15.08±0.10(Predicted)。2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯医药中间体可用于多肽合成、伐瑞拉迪、安普那韦、他汀类中间体、醇镁化合物等[1-2]。

图1 2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的结构式。

合成

图2 2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成路线[3]。

将酯304（5 g，19.5 mmol）溶解于干乙醇（50 mL）中，并置于N2气氛下的冰浴中。非常小心地添加NaBH4（2.21 g，58.4 mmol）和LiCl（0.12 g，2.92 mmol）。混合物回流8小时。在此之后，添加1 N HCl，直到pH为7。用EtOAc（3 x 30 mL）萃取混合物，并用MgSO4干燥。去除溶剂后，残留物在CH2Cl2（15 mL）中再次溶解，并通过过滤去除沉淀物。从滤液中除去溶剂，并在柱层析后获得纯度为33%的固体化合物2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。mp:64-66摄氏度。合成路线如图2所示。

图3 2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成路线[4-5]。

方法一：向2-哌啶基甲醇（2.30 g，20 mmol）存于CH3CN（20 mL）中的溶液中添加Boc2O（4.88 mL，21.00 mmol）。将混合物在25℃下搅拌20 h。将混合物浓缩以得到标题化合物。白色蜡状固体2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，收率3.83克，89%。LCMS（ES）m/z 216（m+H）+；1H核磁共振波谱（400 MHz，二甲基亚砜-d6）δppm 1.19-1.32（m，1 H）1.38（s，9 H）1.43-1.52）。合成路线如图3所示。

方法二：将三乙胺（23.34 mL，156.42 mmol）逐滴添加到2-哌啶甲醇（5.00 g，43.45 mmol）存于二氯甲烷（150 mL）中的溶液中，并在完全添加后将溶液搅拌1小时。然后将二碳酸二叔丁酯（Boc2O，11.38 g，52.14 mmol）存于二氯甲烷（20 mL）中的溶液逐滴添加到溶液中，并在完全添加后将其搅拌额外小时。将反应物倒入50 mL水中。用水萃取有机相，用二氯甲烷（220 mL）萃取水相。用盐水洗涤结合的有机相，经MgSO4干燥并过滤，并在真空中除去溶剂。使用硅胶和己烷/EtOAc（1:1）通过柱层析纯化粗产物，得到白色固体乙醇4（7.865 g，84%）。由于存在与氨基甲酸酯相关联的旋转体，1H NMR中的几个峰出现展宽。2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（4），收率7.865 g，84%。Mp 75-77°C（升Mp 74-78°C）。[12] 1H核磁共振（300 MHz，CDCl3）δ：4.29（1H，m），3.94（1H、2x br s），3.81（1H；dd，J=10.8，9.1 Hz，CH2OH），3.61（1H，dd，J=10.5，5.9 Hz，CH2 OH）、2.87（1H（br t）、2.12（1H）、br s）、1.53-1.73（6H、m）、1.46（9H，s，tBu）。13C核磁共振（75 MHz，CDCl3）：156.6，80.0，61.9，52.7，40.1，28.6，25.5，25.4，19.8。红外光谱数据如下：3418，2934，1668 cm-1。M/S（EI）M/z:215（M+），184，142，128（100%），84，57。合成路线如图3所示。

应用

2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯及其衍生物具有良好的生物活性，不仅可用于合成GABA 摄入抑制剂、抗肿瘤药，还可以合成生长激素促分泌素、消炎镇痛药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒药物和骨疾病药物等[6-9]。

储存方法

2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯应该储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过37℃。保持容器密封。2-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯应与氧化剂、酸类、碱类分开存放，切忌混储[10-11]。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。

参考文献

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