4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶

背景及概述^[1-4]

4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶是一种嘧啶杂环化合物，可以用于JAK抑制剂Tofacitinib、Ruxolitinib、SHR0302等药物的制备。作为一个重要的生物内源物质,嘧啶杂环广泛存在于生物体内参与生命活动，因此在许多医药和农药的研究和开发中,嘧啶类杂环化合物发挥着重要作用。例如已知的4-氯吡咯并嘧啶就是开发许多抗菌、抗肿瘤、抗椎体虫等药物的重要原料。

制备^[1-4]

报道一、

向7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酚(0.425g，3.14mmol)中加入三氯氧 化磷(4ml)。使混合物加热回流90分钟后冷却至室温。将该溶液倒在 碎冰上，用氯仿(3 x 50ml)和乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取物然后干燥 并浓缩，所得残余物用热的乙酸乙酯(200ml)研磨，得到标题化合物 (0.204g，42％)。

报道二、

将浓HCl(5mL)添加到粗6-氯-5-(2- 甲氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺(12，70.0g，0.3784mol)于THF(700mL)中的溶 液里，并将所得反应混合物加热回流7.5小时。在升温时，形成淡悬浮 液，其逐渐重新溶解。当确认反应完成时，将反应混合物冷却至室温并 搅拌过夜。添加固体NaHCO3(15g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。 添加木炭(7g)、硅胶(7g)和Na2SO4(20g)，并将混合物加热至40℃。将混 合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用THF(1L)洗涤硅藻土垫。将滤 液在减压下浓缩，并将所得固体在减压下干燥，得到呈黄褐色固体的粗 4-氯-7H-[吡咯并[2，3-d]嘧啶(1，58.1g，理论上58.1g，100％)。

报道三、

（1）2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯的合成：

将113克（1mol）氰基乙酸乙酯和98.5克（0.5mol）溴代乙缩醛溶入450克DMF中，再加入138克（1mol）碳酸钾，升温至150度左右，反应结束后，冷却至20度左右，加入450克水，分别用500克氯仿提取两次，饱和食盐水洗涤一次，干燥，减压蒸馏，得到78.1克2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯，收率70%。

（2）2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶的合成：

将68.7克（0.3mol）2-氰基-4,4-缩二乙醇丁酸乙酯加入490ml无水乙醇中，在0度下，再加入61.2克（0.9mol）乙醇钠和34.2克（0.45mol）硫脲，升温至回流，嘧啶关环反应结束后，降至室温，用浓盐酸调为PH=2-3，再继续室温下反应，吡咯关环反应结束后，过滤，用甲苯重结晶，干燥，得到41克2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶，收率82%。

（3）4-羟基吡咯并嘧啶的合成：

将33.4克（0.2mol）2-巯基-4-羟基吡咯并嘧啶，加入76克20%的氢氧化钠水溶液中，全溶后，控温15-20度下，滴加84克30%的双氧水，搅拌2小时，滴加44克浓盐酸，再搅拌1小时后，用氨水调节PH=9-10，过滤，水洗，干燥，得到23.4克4-羟基吡咯并嘧啶，收率83%。

（4）4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶的合成：

将56.4克（0.4mol）4-羟基吡咯并嘧啶溶于三氯氧磷中，加热至85度左右，反应结束后，蒸馏出多余的三氯氧磷，降温至0度左右，用冰水淬灭，用碳酸氢钠饱和溶液调PH=7-8，过滤，用甲醇水重结晶，干燥，得到56.1克4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶，收率88%。

报道四、

1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入300克原甲酸三甲酯(Ⅲ)，68.0克(0.5摩尔)2-甲基-3,3-二氯丙烯腈(Ⅱ)，1.5克氯化亚铜，75至80℃搅拌反应5小时。蒸馏回收过量原甲酸三甲酯，减压蒸馏收集(80-95℃/1-2mmHg)馏分，得到79.9克淡黄色粘稠物1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ)，收率89.8％，GC纯度99.6％。

4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(Ⅰ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的250毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，13.5克(0.13摩尔)甲脒乙酸盐，25.1克(0.13摩尔)28wt％甲醇钠甲醇溶液，30至35℃之间，滴加17.8克(0.1摩尔)由实施例1制得的1,1-二氯-2-氰基-4-甲氧基-1,3-丁二烯(Ⅳ)和80克甲醇的溶液，约2小时滴加完毕，此后35至40℃搅拌反应4小时。然后加入21.5克(0.11摩尔)28wt％甲醇钠甲醇溶液，65至70℃搅拌反应4小时，冷却至20-25℃，过滤，水洗两次，每次20克，干燥得13.85克4-氯吡咯并[2,3-D]嘧啶(Ⅰ)，收率为90.2％，液相纯度99.3％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN200780023224.2 作为药物化合物的嘌呤和脱氮嘌呤衍生物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201080012029.1 制备JAK抑制剂及相关中间化合物的方法

[3] [中国发明] CN201710280763.X 一种4-氯吡咯并嘧啶的合成方法

[4] [中国发明,中国发明授权] CN201810354528.7 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法