2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶

发布日期:2022/10/14 9:26:28

背景及概述^[1]

2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶是一种有机中间体，可由3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇氯代后得到。3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇可用于制备米氮平杂质K。米氮平是一种抗抑郁类精神药物，主要作用于中枢的突触前α2受体拮抗剂，可以增强肾上腺素能的神经传导。它通过与中枢的5-羟色胺受体(5-HT2和5-HT3)相互作用，起调节5-羟色胺的功能。该药是美国Organong公司开发的，于1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。

屏幕截图 2021-10-01 001915.jpg

制备^[1]

在搅拌的同时将POCl3(410ml)缓慢加入至在4颈、3L圆底烧瓶中的3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(75.0g，0.487mol)[J.Org.Chem.14，328-32(1949)]中(温度升至30℃)并将反应混合物在85℃加热16小时。将溶液冷却并真空除去过量的POCl3。将残留物在搅拌的同时倒入在湿的冰(4L烧杯)上并经滤过收集沉淀物并空气干燥，接着在真空烘箱中干燥，得到2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(75.0g，89％的收率)，其为灰白色固体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，2.50(s，3H)。

应用^[2]

一种制备米氮平杂质K的方法，以2-氯-3甲基-5-硝基吡啶为起始原料，与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，然后经还原反应、重氮化反应和低温还原反应，合成高纯度的米氮平杂质K；总反应流程式为：

制备米氮平杂质K的方法，具体步骤如下：

步：芳香亲核取代反应，合成化合物1，即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。在催化剂(催化剂为氟化钾或氟化钠等)条件下与1-甲基-3-苯基哌嗪在高温下发生芳香亲核取代反应，反应温度为100～180℃(优选温度为130～150℃)，合成化合物1即4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪。

步骤为：100mL单口瓶中加入1.72g的2-氯-3甲基-5-硝基吡啶、1.76g的1-甲基-3-苯基哌嗪和1.74g的氟化钾(可替换为氟化钠等)，采用氩气保护，加入20ml的二甲基亚砜(溶剂还可替换为乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮等)搅拌溶解，升温至140℃反应12h。反应完后调PH至碱性，乙酸乙酯萃取，过柱得2.9g的暗黑色晶体化合物1，收率93％。

第二步：还原反应，合成化合物2，即5-甲基-6-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-吡啶-3-氨基。化合物2是由化合物1在还原剂条件下还原得到的。

步骤为：50ml两口瓶中加入1.5g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，30ml异丙醇(溶剂还可替换为甲醇、乙醇或正丁醇等)，0.2g钯碳(还原剂还可替换为铁粉、锌粉、硫氢化钠、硫代硫酸钠或水合肼等)放置于氢化反应釜中，氢气置换3-5次，0.5Mpa大气压下60℃反应8h，反应完硅藻土过滤除去Pd-C，得到金黄色液体，过柱得1.2g金黄色晶体化合物2，产率88.5％。

第三步：重氮化反应以及低温还原反应，合成米氮平杂质K。化合物2在盐酸溶液中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应，再用次磷酸水溶液低温还原，低温还原条件为0～-30℃(优选0～-10℃)，即合成高纯度的米氮平杂质K。

具体步骤为：在50ml单口瓶中加入1.1g的4-甲基-1-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)-2-苯基哌嗪，盐酸溶液溶解，0℃滴入亚硝酸钠水溶液(0.42g/10ml)，反应液由金黄色变为暗黑色，0℃下搅拌15min。然后滴加4ml次磷酸水溶液，滴完后在0℃下搅拌30min，反应液由暗黑色变为黄色澄清液，反应完调节溶液至碱性，二氯甲烷萃取，过柱得0.8g黄色粉末米氮平杂质K，产率74.8％,液相纯度95％。