6-氯-5-氮杂吲哚的应用

背景及概述^[1]

6-氯-5-氮杂吲哚是一种有机中间体，可由2-氯吡啶-4-胺为原料，通过三步反应制备得到。6-氯-5-氮杂吲哚可用于制备肾素抑制剂的重要中间体1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇。

制备^[1]

a)2-氯-5-碘吡啶-4-胺

将N-碘琥珀酰亚胺(15.75g，70mmol)加入到2-氯吡啶-4-胺(9.00g，70mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(140mL)溶液中，并将混合物在80℃下搅拌6小时。加入另外的N-碘琥珀酰亚胺(7.80g，35mmol)并将混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将溶剂减压蒸发并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过快速层析法进行纯化(6∶1到2∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到2-氯-5-碘吡啶-4-胺(6.80g，38％)，为米色固体。

LRMS(m/z)：255(M+1)+。

1H-NMRδ(CDCl3)：4.77(brs，2H)，6.63(s，1H)，8.34(s，1H)。

b)2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-胺

在氩气气氛下，向2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1.95g，7.66mmol)的四氢呋喃(23mL)溶液中加入粉末状氢氧化钠(0.92g，23mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.17g，0.15mmol)和0.15M的三[(E)-2-乙氧基乙烯基]硼烷(20mL，3.0mmol)的四氢呋喃溶液，并将得到的混合物在搅拌下加热到70℃并放置过夜。将混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并减压蒸发溶剂。将残余物通过快速层析法进行纯化(6∶1到3∶1的己烷/乙酸乙酯)，得到2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-胺(1.00g，62％)，为米色固体。

LRMS(m/z)：199(M+1)+。

1H-NMRδ(CDCl3)：1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，4.28(brs，2H)，5-50(d，J＝12.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.72(d，J＝12.6Hz，1H)，7.89(s，1H)。

c) 6-氯-5-氮杂吲哚

向2-氯-5-[(E)-2-乙氧基乙烯基]吡啶-4-胺(1.00g，5.30mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入浓盐酸(1.00mL，32.64mmol)并将混合物在75℃下搅拌21小时。将混合物减压浓缩，用饱和碳酸钾水溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发，得到6-氯-5-氮杂吲哚(0.76g，99％)，为米色固体。

LRMS(m/z)：153(M+1)+。

1H-NMRδ(CDCl3)：6.65(m，1H)，7.20(s，2H)，8.60(m，2H)。

应用^[2]

1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇是吡咯并[3，2-c]吡啶化合物类化合物的一种，是肾素抑制剂的重要中间体，作用于人体时能控制高血压和降低心血管疾病的风险；吡咯并[3，2-c]吡啶化合物在医药行业中也应用于制备免疫系统疾病、银屑病、类风湿关节炎、肿瘤等疾病的药物。

CN202010965253.8提出一种制备1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇的新合成路线，该合成路线以6-氯-5-氮杂吲哚为原料，加碱缚酸，与苯甲醇反应生成6-(苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，6-(苄氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶氢化脱苄后得到1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇；有效解决6-氯-5-氮杂吲哚上氯转为羟基的难题，成功制备1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇产品；本发明方法路线简短，原料试剂均商业可得，未使用危险、有毒化学试剂，反应条件温和，操作简单，收率较高，易于放大生产。

参考文献

[1] CN200980117671.3 螺[环烷基-1,3''-吲哚]-2''(1''H)-酮的新的取代衍生物及其作为p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂的应用

[2] [中国发明,中国发明授权] CN202010965253.8 一种1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-醇的合成方法