4,4-二氟哌啶盐酸盐

背景及概述^[1]

4,4-二氟哌啶盐酸盐是一种有机化合物，分子式为C5H10ClF2N。其作为一种医药中间体，需求量很大。它也是新型组胺-3受体拮抗剂的重要片段。

制备^[1]

往50 L干燥四口瓶中一次性加入20Kg二氯甲烷，之后一次性加入2Kg A1，此时内温为25℃，加入时间10分钟，加料过程中内温不变，之后降温至15-20℃, 将反应体系置换成氩气。滴加方式加入2.2Kg三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓，保持内温低于30℃，之后于25-30℃，搅拌10 h, 搅拌过程容易。反应中控，用TLC 监测反应 (PE: EA= 3:1), 用茚三酮做显色剂，显示原料反应完全，有新的产品点生成。经GC显示产物含量为95%，消除产物含量为2%。

后处理：

用冰水浴将反应体系降温至 0℃，滴加加入饱和碳酸氢钠水溶液，(碳酸氢钠为1.2Kg)，加入时间为240分钟，加料过程升温明显，放气明显，之后分液,有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液5L洗涤一次，分液，有机相旋干，得到粗品2.2 Kg。

粗品用7.5 Kg乙酸乙酯溶解后,加入5L水,加入50%H2O2，GC确认消除杂质含量小于1% ，过滤，滤饼用2L乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相5L水, 500g硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体2.1Kg，GC纯度为98.5%，直接投入下一步，收率为90 %。当然，以上乙酸乙酯溶剂也可以采用石油醚，正己烷，甲苯中的一种。

往20 L干燥四口瓶中一次性加入5Kg二氯甲烷，后一次性加入3Kg甲醇，之后一次性加入1.2Kg A3，将反应体系置换成氩气。此时内温为20℃，加入时间10分钟，加料过程不升温，不放气，之后通入氯化氢气, 通入时间为600分钟，加料过程升温, 放气不剧烈，反应用TLC监测，(PE: EA= 10:1), 显色剂为茚三酮，原料Rf= 0.5，产品Rf= 0.1，原料反应完全。

后处理：

将反应液直接旋干，得到黄色固体用1.2Kg, 后用5L丙酮分散打浆后过滤，抽干，得到白色固体0.9Kg A4。取部分产品游离后做GC，显示纯度为98.6%。核磁显示为纯品。1H NMR (400M Hz,CDCl3)，δ(ppm)：9.97(br，2H, 3.39-3.41 (m，4H)，2.38-2.44（m，4 H）。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201911364326.1 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法