elotuzumab单抗多发性骨髓瘤一线疗法失败

2020年3月9日，BMS公司宣布其多发性骨髓治疗抗体药物elotuzumab在一项三期临床ELOQUENT-1中未能达到首要终点，未能有效延长无进展生存期。值得注意的是，ELOQUENT-1是一项一线疗法策略，联合来那度胺和地塞米松用于首次诊断不适于骨髓移植的患者治疗。

elotuzumab单抗联合来那度胺和地塞米松，与2015年首次基于四线疗法批准用于多发性骨髓的治疗，2018年，批准与泊马度胺与地塞米松的联合疗法，同样是应用于至少经过两种治疗方式的患者。ELOQUENT-1是elotuzumab单抗首次在一线疗法的探索，此次的失败，意味在近年进展显著的多发性骨髓瘤治疗领域，elotuzumab的先机正在逐渐失去。

作为同领域的竞争对手，Genmab的CD38单抗Daratumumab同样在2015年批准，起点同样为四线疗法，但是基于多个成功的临床实现，一路晋级到一线疗法，2019年Darzalex销售额达到29.98亿美元，成为强生增速最快的药物之一。

前有狙击，后有追兵。2020年3月2日，赛诺菲首个内部研发的抗肿瘤药物Isatuximab获得FDA批准，用于治疗复发性难治性多发性骨髓瘤，继强生Daratumumab之后第二款CD38抗体药物。

CD38在NK细胞具有表达，Daratumumab和Isatuximab一样具备CDC活性，主要通过Fc effector介导的杀伤效应。elotuzumab则具有双重机制，淋巴细胞活化分子家族成员7（SLAMF7）不仅表达于骨髓瘤细胞上表达之外，SLAMF7还在自然杀伤细胞进行表达，因此它一方面通过SLAMF7途径通过NK细胞直接激活免疫系统，另一方面，以骨髓瘤细胞上的SLAMF7为靶点，通过抗体介导的ADCC和ADCP效应杀伤肿瘤细胞。

除了CD38和SLAMF7，BCMA也在此领域也取得显著的进展，被认为是最有希望的靶点之一，多个CD3相关的双抗和CAR-T疗法正在进行研发。强生的Daratumumab增长强势同时，还与Legend合作BCMA CAR-T疗法，并在与Genmab合作开发BCMA双抗。BMS在收购新基后拥有来那度胺后，虽然elotuzumab的先机已经失去，但是希望继续加强此领域的优势，与Bluebird Bio合作的BCMA CAR-T疗法也有可能挽回些许劣势。诺华和赛诺菲都是新加入多发骨髓瘤领域的公司，赛诺菲以isatuximab单抗进入市场，诺华的饱受HDAC抑制剂panobinostat则基于安全性的问题遭受些许争议。

多发骨髓瘤目前第二常见的血液癌，近几十年年来其疗法取得显著的进步，40年前当化疗和激素开始运用使得MM患者中位生存约为2-3年，近20年随着干细胞移植技术提高和多个药物的批准，患者的中位生存提高到了4-5年。

但自体造血干细胞移植被认为是对约60%的患者并不适用，所以在一线疗法上还是极大的研发空间。2017年全球多发骨髓瘤市场达约为150亿美金，预计2025年将达到300亿美金左右。由于目前多发骨髓瘤的前线治疗方案还是以三药联合为主，抗体类及CAR-T相关生物制剂疗法的陆续突破，希望能够为这一治疗领域开辟新的道路。