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草乌甲素的制备方法

发布日期:2020/10/26 11:48:35

背景及概述[1][2]

草乌甲素是从滇西毛茛科乌头属植物乌头中提取的一种生物碱,具有较强的镇痛及明显的抗炎作用,本品的镇痛作用是中枢性的,并与脑内5-羟色胺水平密切相关,镇痛作用为吗啡的1.75~2.27倍,且无成瘾性;同时本品有解热和局部麻醉作用。

制备方法[3]

传统方法有利用氨水碱化,苯提取、氯仿萃取,氧化铝柱层析,乙醚-苯洗脱的方法分离草乌甲素;还有利用碱水浸泡,汽油或石油醚回流提取,再用汽油、 乙酸乙酯、三乙胺混合溶剂为洗脱剂进行柱层析。另有用酸水等溶剂提取,调pH值,乙酸乙酯或氯仿萃取,再用汽油、石油醚、丙酮和二乙胺等溶剂为洗脱剂进行柱层析。因其使用高毒性的有机溶剂苯和氯仿及大量的使用易燃易爆的有 机溶剂,给生产人员带来不安全因素,且成本高,同时也不可避免的造成了环境 污染。

CN201410548962.0提供的一种草乌甲素的高效提取分离方法,包括以下步骤:

(1)前处理:取草乌药材,去除杂质,粉碎成粗粉;

(2)浸提、浓缩:取草乌药材粗粉,置圆底烧瓶中,加入含硫酸3‰的酸性75%乙醇溶液提取三次,次提取:在草乌药材粗粉中加入为草乌药材粗粉重量3.2倍重量的所述含硫酸3‰的酸性75%乙醇溶液,控制蒸汽压力0.1MPa,加热至60℃保温浸提12小时,过滤,收集滤液;第二、三次采用与次同样的方法分别在每次的滤渣中加入为滤渣重量2.4倍重量的所述含硫3‰的酸性75%乙醇溶液,分别提取2~4小时,过滤,收集滤液,合并三次提取液滤,在0.02~0.04MPa真空浓缩回收至无醇味,浓缩液加入为浓缩液重量1.5倍重量纯化水稀释至相对密度为1.05~1.07;

(3)酸化、碱化:在步骤(2)稀释至相对密度为1.05~1.07的稀释液中 加入10%稀硫酸调pH至2,静置24小时,过滤,滤液在搅拌下缓缓加入浓氨水 调pH至8,静置24小时,过滤,滤液备用;

(4)萃取:将步骤(3)碱化的滤液注入分液漏斗,加入为所述碱化的滤液体积1.6~2倍体积的乙酸乙酯,搅拌萃取30min~45min,静置2~3小时,分离上层乙酸乙酯萃取液,下层水液按上述萃取方法操作,重复萃取3次,合并乙酸乙酯萃取液;将合并的乙酸乙酯萃取液在0.02~0.04MPa真空浓缩,控制温度在60℃±5℃,浓缩回收乙酸乙酯至稠膏状,收集稠膏,在稠膏中加入为所述稠膏重量10倍重量纯化水充分搅匀,搅拌下加入浓度为10%的稀硫酸溶液调pH至 2使稠膏完全溶解,静置12小时,过滤,滤液在搅拌下缓缓加入浓氨水调pH至8.5~9,使沉淀完全,静置12小时,过滤,沉淀用纯化水洗至pH呈中性,收集沉淀,即得草乌总碱;草乌总碱用乙酸乙酯溶解后,加入为草乌总碱重量0.6~1.2倍重量硅胶混合均匀,干燥控制水分≤15%,装入洁净容器中,密封;

(5)柱层析:硅胶柱层析,用石油醚:乙酸乙酯:三乙胺的体积比=4:1:0.075 的溶剂系统进行洗脱,控制流速13~20ml/min,通过薄层色谱检识观察洗脱情 况,分段收集含草乌甲素的洗脱液,合并所述洗脱液;

(6)结晶:用旋转蒸发仪0.02~0.04MPa真空浓缩合并的洗脱液,温度60 ℃±5℃,即得草乌甲素粗品结晶;将草乌甲素粗品置圆底烧瓶中,加入为草乌 甲素粗品重量4倍重量的乙酸乙酯使草乌甲素粗品充分溶解,在0.02~0.04MPa 真空浓缩至1/3体积,用石油醚边加边振摇至晶体析出,静置使结晶完全,过滤, 再用石油醚洗涤结晶至颜色成均一的白色结晶,干燥,即为草乌甲素纯品;

药理毒理[2]

1.药理 本品具有较强的镇痛及明显的抗炎作用,本品的镇痛作用是中枢性的,并与脑内5-羟色胺水平密切联系,起效时间比吗啡慢,但维持时间长,无成瘾性;其抗炎作用不通过肾上腺体系,而与抑制PG水平有关;本品有解热和局部麻醉作用。

2.毒理 急性毒性试验LD50:小鼠皮下注射为0.92mg/kg,大鼠为0.51mg/kg。亚急性毒性试验连续给药1~3个月,对实验动物的血常规、肝、肾功能无明显毒害,大剂量给药接近中毒剂量时,可出现短时间呼吸抑制,脑水肿,骨髓前角细胞变性暂时改变;窦性心率减慢至室性心率异常;胃肠黏膜受损。

药代动力学[2]

药物在肝及肾上腺含量最高,其次为肾、肺、脾及心脏,脑含量很低。给药后4小时各脏器内含量降低50%。一次剂量在6天内从尿内排除46%,从粪便内排除21.9%;尿液经检测未发现有代谢峰,表明进入人体内的本品以原形物排除。

临床应用和适应症[1]

骨关节炎,四肢扭挫伤,挫伤,风湿及类风湿关节炎,骨质增生,肩周炎,腰肌劳损及腰椎疾病,颈椎疾病及其他疼痛疾病。

注意事项[2]

1.两次用药间隔时间不宜少于6小时。

2.出现不良反应时,可静脉注射高渗葡萄糖加维生素C,也可注射阿托品,并应减量或停用;反应极重者,可按乌头中毒处理,并停药。

3.当药品性状发生改变时禁止使用。

主要参考资料

[1] 医师案头用药参考

[2] 草乌甲素片说明书

[3] CN201410548962.0 一种草乌甲素的高效提取分离方法

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