N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺的合成与应用

N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺，英文名为N-(4-Chloro-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl) acetamide，为浅黄色的固体，可以溶解于二甲基亚砜中。N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺是喹啉类衍生物，是合成药物来那替尼（Nerlynx/neratinib）的关键中间体。

合成方法

图1 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺的合成路线

将 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺的羰基前体 (61 g, 0.22 mol) 和N,N-二甲基吡啶(0.85 g, 5 mol%) 悬浮在乙酸乙酯 (565 mL) 中 .在室温下搅拌混合物。在 1 小时内将三氯氧膦(60 mL, 0.65 mol) 缓慢加入混合物中，将混合物加热回流 2 小时以获得澄清溶液，将混合物冷却至室温。将反应溶液缓慢倒入冰水 (900 mL) 中并搅拌 1 小时，用水 (80 mL x 2) 洗涤所得固体，并干燥，将粗品 (60 g) 悬浮在 DMF (180 mL) 中并在室温下搅拌 1 小时，过滤固体，用乙酸乙酯(39 mL x 3) 洗涤滤液，在 50 °C 下干燥即可得到目标产物N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺。[1]

图2 N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺的合成路线

3-氰基-7-乙氧基-4-羟基-6-乙酰氨基喹啉（150克，0.474摩尔）与硅胶（60克）在乙腈（1.35升）中的溶液一起搅拌，将棕色悬浮液加热至78-82°C，在30-40分钟内加入磷酰氯(146g，0.949mol)。 将混合物在78-82℃搅拌1-2小时，然后冷却至40-45℃，经硅藻土垫过滤并用乙腈洗涤。 滤液在0-5℃的碳酸钾溶液(262g，1.9mol)的水(1.8L)溶液中淬灭45分钟，将褐色悬浮液在5-20℃搅拌至少2小时，然后过滤并用水洗涤，得到的棕色/棕褐色固体在真空烘箱中在 50°C 下干燥即可得到目标产物N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺105g (76.5%)。[2]

用途

N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺可以用作医药中间体与有机合成中间体，例如药物分子来那替尼的合成。来那替尼作为含曲妥珠单抗辅助疗法的后续加强辅助治疗，用于治疗早期HER2阳性（人表皮生长因子受体2阳性）过表达或扩增的乳腺癌成年患者。

参考文献

[1] Mao, Yongjun et al Organic Preparations and Procedures International, 47(2), 161-167; 2015.

[2]  Bernier, Caroline and Shaw, Chia-Cheng PCT Int. Appl., 2007139797, 06 Dec 2007.