4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸的合成与应用

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸，英文名为4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoic acid，为黄白色的固体，在甲醇和二甲基亚砜中有一定的溶解度。4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸是嘧啶类衍生物，是用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病的抗肿瘤药物分子尼罗替尼的合成关键中间体。

合成方法

图1 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸的合成路线

在 250 mL 反应器中装入甲基-3-guanidino-4-methylbenzoate 硝酸盐、3-(二甲基氨基)-1-(pyridine-3-yl)prop-2-en-1-one、NaOH 颗粒和正丁醇。在N 2 下将混合物加热至回流约36小时。将混合物冷却至 80 °C。加入 NaOH 水溶液并将混合物再回流 1 小时。将混合物冷却至 45°C。向反应中加入 HCl 水溶液，调节 pH 值至 4-5。将混合物冷却至25°C，搅拌过夜。过滤混合物并用水和异丙醚洗涤。将混合物在 60 °C 下真空干燥 16 小时以获得产品。[1]

图2 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸的合成路线

方法一：

往n-BuOH 溶液 (8.0 g) 中的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸甲酯中加入大约 1N NaOH 水溶液 （20 mL）。回流加热混合物三十分钟，将混合物冷却至室温，在剧烈搅拌下缓慢地向混合物中加入大约 1N 的 20 mL HCl 水溶液，通过过滤收集产品，用水清洗即可得到产品。[2]

方法二：

将 LiOH (0.24 g, 10 mmol, 8 eq.) 溶解在 3:1 的甲醇和水 (12 ml) 混合物中，向上述反应混合物中加入4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸甲酯（0.4 g，1.25 mmol），在室温下搅拌反应混合物8小时，用 1 N HCl 将反应酸化至 pH = 1，减压浓缩溶剂，所得残渣经硅胶柱层析纯化，得到目标产物4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酸。

用途

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸在抗肿瘤药物分子尼罗替尼的合成中扮演着重要的角色；即便存在多个碱性的氮杂环片段，但是其结构上的羧基仍然可以在二氯亚砜的作用下转变成酰氯，进而转化为酯基。

参考文献

[1] Anon. IP.com Journal, 15(3B), 1-2; 2015.

[2] Han, Ai-Ping and Li, Li Main Group Chemistry, 20(1), 41-48; 2021.

[3] Kalesh, Karunakaran A. et al Organic & Biomolecular Chemistry, 7(24), 5129-5136; 2009.