(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐的合成及其应用

基本描述

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐的CAS号是167392-57-6，分子式是C12H21NO8，分子量是307.3。熔点是157-159°C(lit.)，比旋光度是10°C(c=5,H2O)，折射率是10.3°(C=5,H2O)。(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐（MPFET）易溶于甲醇和水。一般将其储存在室温干燥条件下。(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐是一类良好生物活性的含氮杂环化合物，是合成阿加曲班的关键起始物料，同时也可用于凝血酶抑制剂、抗血栓药、脑卒中溶栓药、抗血小板减少等药物的合成[1-3]。

图1 (R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐的结构式。

分离方法

HPLC法分离手性化合物的方法有手性固定相法、手性流动相添加剂法、手性衍生化法。MPFET母核含有2个手性中心，有3种手性异构体，利用普通色谱柱很难将这3种手性异构体分离[4]。MPFET及其手性异构体分子结构中无共轭基团，没有紫外吸收，HPLC中紫外检测器无法检出，故采用衍生化法将其衍生成非手性异构体，提高紫外吸收，利用HPLC法将其分离。MPFET哌啶环中含有一个仲胺，以此为衍生的反应位点。常见与胺或醇衍生的试剂主要有异氰酸酯类、异硫氰酸酯类、苯甲醛类、酰氯类、氯甲酸酯类等。由于MPFET含有盐基，故需要对其进行游离，再以四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯（GITC）与其衍生生成硫脲类衍生物后在HPLC上进行分离。经液质联用仪测定衍生后溶液，溶液中4个峰即为图3中4个衍生物。一般研究者采用GITC作为柱前衍生化试剂，通过试验优化游离、萃取、衍生的条件和色谱条件，建立一套可以用来检测MPFET中3种手性异构体的衍生化法，为MPFET质量控制研究提供参考[5-6]。

具体分离方法流程如下：分别称取各异构体对照品约188 mg，精密称定，分别置 25 m L量瓶中，加5 m L 纯化水溶解，再加入1 m L 30% 的碳酸钾溶液，振摇5 min，转移至分液漏斗，加入 5 m L二氯甲烷，振摇5 min，静置15 min，取下层溶液0.5 m L，置10 m L量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为各手性异构体储备液。分别称取MPFET及各手性异构体对照品约188 mg，精密称定，置25 m L量瓶中，加5 m L纯化水溶解，再加入1 m L 30%的碳酸钾溶液，振摇5 min，转移至分液漏斗，加入5 m L二氯甲烷，振摇5 min，静置15 min，取下层溶液逐级稀释，精密量取1 m L置西林瓶中，精密加入 1 m L GITC溶液，置25 ℃环境下振摇 10 min。取各浓度溶液进行测定，当S/N约为10时，该浓度为定量限浓度。当S/N约为3时，该浓度为检测限浓度。2S，4R-异构体定量限质量浓度为1.499 μg/m L（相当于样品质量浓度的0.3%），检测限为 0.499 7 μg/m L（相当于样品质量浓度 的 0.01%）。

研究者一般采用GITC作为柱前衍生化试剂 ，对MPFET 及其手性异构体进行衍生，衍生化后既提高了MPFET及其手性异构体的紫外吸收，又使其在普通色谱柱中得以分离。柱前衍生化受多种因素影响，考察了衍生化温度、GIC浓度和衍生化时间，并对其进行优化。同时对色谱条件优化后，实现了MPFET及其手性异构体的分离，达到了分离测定的目的。柱前衍生化法方法分离MPFET中3种手性异构体，专属性强、准确度高、灵敏度高、重复性好[7-9]，为MPFET中手性异构体的分离和含量测定提供了可靠的方法，对药物质量控制具有重要的现实意义。

应用

(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐的最常见用途是作为食品添加剂。还可用作有机合成原料，纸张处理剂，纤维工业的柔软剂，动物胶的软化剂，还用作测定大米中氨基酸含量的分析试剂[10]。在有机合成中，(R)-3-哌啶甲酸乙酯-L-酒石酸盐在医药方面的用途居多，在农药、染料，颜料，香料，助剂方面也有很多用途[11-13]。

参考文献

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