6-氯烟酸甲酯的合成及其应用

基本描述

6-氯烟酸甲酯的CAS号是73781-91-6，分子式是C7H6ClNO2，分子量是171.58。熔点是86-90°C(lit.)，沸点是231.8±20.0°C(Predicted)，密度是1.294±0.06g/cm3(Predicted)，形态Solid酸度系数(pKa)-2.07±0.10(Predicted)。6-氯烟酸甲酯一般难溶于甲醇和水，易溶于乙酸乙酯和二氯甲烷。

图1 6-氯烟酸甲酯的结构式。

合成

图2 6-氯烟酸甲酯的合成路线[1]。

方法一：将DBDMH（20mmol）分批加入1b（5mmol）和甲醇（30ml）的混合物中。反应在室温下进行。搅拌混合物12小时后，真空蒸发甲醇。残余物用甲基叔丁基醚（MTBE）（30ml）溶解并用水（3×30ml）洗涤。有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱色谱法（硅胶石油醚/乙酸乙酯，30:1）纯化。6-氯烟酸甲酯：白色固体。m、 p.86-88°C（光照86-87°C），1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ3.90（s，3H），7.36（d，1H，J=8.0 Hz），8.17~8.20（m，1H），8.92（s，1H）；13C核磁共振（125MHz，CDCl3）：δ52.5、120.9、123.2、138.9、147.4、154.2、165.0。合成路线如图2所示。

方法二：向6-氯烟酸（20.0克，0.127摩尔）在CH2Cl2（250毫升）中的溶液中加入草酰氯（123.3毫升，0.15摩尔）和1-5滴DMF。将溶液搅拌18小时并真空浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2（100ml）中，并在冰浴中冷却。向其中加入甲醇（20ml），并将溶液搅拌15分钟，同时保持温度低于40℃。真空除去溶剂，将残留物溶解在Et2O中，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并通过SiO2过滤。真空除去溶剂以生成6-氯烟酸甲酯，其在步骤2中使用，无需进一步纯化。在灰白色固体中，1H-NMR（300MHz，CDCl3）的产率为21g，δ9.02（d，J=13.8Hz，1H），8.51-8.06（m，1H）、7.76-7.30（m，1 H）和4.01（s，3H）；EIMS m/z 171（[m]+）。合成路线如图2所示。

图3 6-氯烟酸甲酯的合成路线[2]。

方法一：在氮气氛下，在15分钟内，将2.0 M二乙醚（2.00当量）重氮甲烷（三甲基甲硅烷基）滴加到搅拌、冷却（0°C）的基质（1.00当量），在干燥甲苯/甲醇（3/2（v/v，10 mL/mmol）中的悬浮液中。在该温度下搅拌反应混合物30分钟。在该时间结束时，反应混合物变成澄清的黄色溶液。用氯仿/甲醇9/1洗脱的TLC显示原料完全消耗。反应停止。在减压下蒸发溶剂。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤在氯仿中溶解的粗产物。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所需产物，用氯仿洗脱，然后用氯仿/甲醇95/5洗脱（产率：75-95%）。通过该方法得到化合物9和24a-c。6-氯烟酸甲酯（24c）。以95%的产率从6-氯烟酸（23c）中获得。1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：3.98（s，3h），7.42-7.45（d，1H），8.24-8.27（dd，1H）和9.00-9.01（d，1 H）。13C NMR（CDCl3，75.5MHz）δ：52.61（-OCH3），124.19（5-CH），125.00（3-C），139.59（4-CH），151.18（2-CH），155.68（6-C），164.88（-COO-）。HPLC/MS：发现m/z[m+H]+172.2。合成路线如图3所示。

方法二：向6-氯烟酸（0.78g，5.00mmol）在甲苯（50ml）和CH3OH（10ml）中的溶液中缓慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（2.75ml，2.0M乙醚）溶液。在室温下搅拌30分钟后，加入AcOH（0.5ml），将溶液浓缩至干，得到6-氯烟酸甲酯。合成路线如图3所示。

应用

6-氯烟酸甲酯具有保护动物机体神经系统、缓解炎症反应和维持脂肪代谢平衡等作用[3-4]。目前，关于6-氯烟酸甲酯的功能及其对脂肪代谢的影响进行了广泛的研究，但仍存在许多问题值得进一步深入研究，包括探究6-氯烟酸甲酯对不同部位脂肪代谢差异性影响的分子机制[5-6]，探明6-氯烟酸甲酯对胰岛素抵抗双重影响的作用过程等[7]。

参考文献

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[5] S.-Q. Wang, Z.-C. Liu, W.-J. Yue, L. Yin, Copper(I)-catalyzed asymmetric vinylogous aldol-type reaction of allylazaarenes, Angew. Chem., Int. Ed. 60(9) (2021) 4604-4608.

[6] B. Yang, K. Gudmundsson, L. Dong, J. Chen, Preparation of isoxazole compounds for modulating activity of FXR and uses thereof, Gannex Pharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 51pp.

[7] B. Yang, G. Kristjan, L. Dong, J. Chen, Preparation of isoxazole compounds for modulating activity of FXR and uses thereof, Gannex Pharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 72pp.