吡嗪-2-肼的合成与应用

吡嗪-2-肼，英文名为2-Hydrazinopyrazine，为黄色或者黄白色的固体，微溶于水。吡嗪-2-肼是吡嗪类衍生物，不易发生亲电取代反应，但易和亲核试剂反应，稳定不好，储存时应该尽量避光低温保存，此外吡嗪-2-肼与用于改善2型糖尿病患者的血糖控制的西格列汀的合成有关。

合成方法

图1 吡嗪-2-肼的合成路线

方法一：

往真空干燥过的反应瓶中加入35% 水合肼（4.48 g，48.9 mmol），然后将 2-氯吡嗪（779 mL，8.73 mmol）逐滴加入到反应体系中，将反应混合物在 65°C 搅拌 12 小时；等待反应体系完全冷却后，用10%的异丙醇和二氯的混合溶液(5×10 mL) 萃取反应混合物，分离出有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，将得到的合并的有机层减压下蒸发即可得到目标产物吡嗪-2-肼。[1]

方法二：

2-氯吡嗪（3.9 L, 5.0 kg, 43.7 mol, 1 equiv）在63-65°C下在4小时内慢慢地滴加到22.2 L 35 wt%的肼水溶液（245 mol, 5.6 equiv）中，仔细监测添加速率以确保反应温度不超过 65°C。添加后，将反应混合物在65°C搅拌11-13小时，此时通过GC面积百分比测定观察到小于1%的氯吡嗪，然后将反应混合物冷却至30°C，然后用10% (v/v) 2-丙醇和二氯甲烷的混合液体萃取反应体系5 次，分离出有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠固体，将得到的合并的有机层减压下蒸发即可得到目标产物吡嗪-2-肼。产率3.88 kg，35.3 mol，81%。[2]

用途

吡嗪-2-肼可以用作医药中间体，香精、香料中间体，此外在牲畜驱虫剂和染料的合成中也有应用。在合成转化中，末端的氨基基团可以在亚硝酸钠和酸的作用下变成重氮化合物，然后进行后续的转化包括和端炔进行点击反应。此外，吡嗪-2-肼还可以和醛基进行环化缩合反应。

核磁数据

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, 1H), 7.89(br s, 1H), 7.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H).  13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.4, 141.3, 131.8, 131.1. [1]

参考文献

[1] Lee, Jae Chul et al European Journal of Medicinal Chemistry, 214, 113232; 2021.

[2] Hansen, Karl B. et al Organic Process Research & Development, 9(5), 634-639; 2005.