5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的制备及其应用

基本描述

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的CAS号是33332-25-1，分子式是C6H5ClN2O2，分子量是172.57。熔点是89-90°C，沸点是242.8±35.0°C(Predicted)，密度是1.372±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是-4.54±0.10(Predicted)。

图1 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的结构式。

合成

图2 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成路线[1]。

步骤1：将亚硫酰氯（152mL，2.08mol）在-20℃下滴加到甲醇（5L）中。添加完成后，在此温度下搅拌混合物30分钟。然后加入5-羟基吡嗪-2-羧酸（100g，714mmol），并将混合物加热回流2小时。真空浓缩反应混合物，残余物用甲醇（400mL）重结晶，得到标题化合物。收率：（71克，464摩尔，65%）。

步骤2：将5-羟基吡嗪-2-羧酸甲酯（制备40，50g，324mmol）和POCl3（500mL，5.36mol）的混合物在回流下加热1.5小时，然后倒入冰上。所得混合物用乙醚（4×500mL）萃取。真空浓缩有机层，残余物用甲苯重结晶，得到标题化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。收率：55%（30.8g），合成路线如图2所示。

图3 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成路线[2]。

方法一：向5-氯吡嗪-2-羧酸（3.21克，20.3毫摩尔）在乙醚（20毫升）和甲醇（20.0毫升）中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（20.3毫升，40.5毫摩尔）的2M乙醚溶液。最初观察到剧烈的鼓泡，30分钟后的LCMS表明反应完成。反应混合物的浓度得到5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。通过1H NMR分析表明，该材料纯度>95%，并在后续步骤中使用，无需任何纯化。产率为3.53克，20.5毫摩尔（101%），棕褐色固体5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ（ppm）：9.09（s，1H），8.70（s，1 H），4.04（s，3H）。合成路线如图3所示。

方法二：用R12（10.0ml）处理R23（2.00g，14.3mmol），并向所得混合物中滴加DMF（0.1ml）。然后将反应混合物加热回流4小时。真空除去溶剂，用甲醇（10.0ml）和吡啶（1.39ml，17.1mmol）处理残留物，并将所得混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物通过快速色谱法（SiO2，20%乙酸乙酯/环己烷）纯化，得到5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。产率1.12g.m/z 173[m+H]。合成路线如图3所示。

方法3：向2-羟基-5-吡嗪甲酸（500mg，3.6mmol）在20ml甲苯中的悬浮液中依次加入s滴DMF和亚硫酰氯（1.7g，14.3mmol）。将反应加热回流2小时。将反应冷却至环境温度，然后加入4mL甲醇。使反应物老化15小时。用1:1己烷/EtOAc稀释反应物。过滤棕色固体，真空除去挥发物。这提供了472mg标题化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。1H-NMR（CDCl3）：δ4.08BS，3H），8.74（s，1H），9.12（s，1 H）。合成路线如图3所示。

应用

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔[3-5]。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等[6-7]。

储存条件

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯必须密封避光保存,不可与空气接触。同时必须储存于阴凉、通风的库房,远离火种和热源以及强碱性试剂。库房温度不可温度过高，一般不超过25℃[8]。5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯应与氧化剂等分开存放,切忌混储,不宜大量储存或久存。此外，储存5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的库房应该经常通风，将其放置在低温干燥下。将其与氧化剂、碱类分开存放[9]。

风险评估

长期低浓度接触5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，有头痛、头晕、疲倦、嗜睡、蛋白尿、红细胞增多症。此外，长期皮肤接触5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，可发生皮肤干燥、皲裂。

参考文献

[1] Y. Fu, D.J. McClements, S. Luo, J. Ye, C. Liu, Degradation kinetics of rutin encapsulated in oil-in-water emulsions: impact of particle size, J. Sci. Food Agric.  (2022) Ahead of Print.

[2] F. He, M. Hou, F. Zhu, D. Liu, H. Zhang, F. Yu, Y. Zhou, Y. Ding, M. Liu, Y. Chen, Building Efficient and Durable Hetero-Interfaces on a Perovskite-Based Electrode for Electrochemical CO2 Reduction, Adv. Energy Mater.  (2022) Ahead of Print.

[3] L.R. Prasad, A.M. Thompson, F.J. Arriaga, P.A. Vadas, Tillage and manure effects on runoff nitrogen and phosphorus losses from frozen soils, J. Environ. Qual.  (2022) Ahead of Print.

[4] H.G. Seo, D.H. Kim, J. Seo, S.J. Jeong, J. Kim, H.L. Tuller, J.-W. Son, W. Jung, High-Performance and Durable Fuel Cells using Co/Sr-Free Fluorite-Based Mixed Conducting (Pr,Ce)O2-δ Cathode, Adv. Energy Mater.  (2022) Ahead of Print.

[5] J.M. Strugnell, H.V. McGregor, N.G. Wilson, K.T. Meredith, S.L. Chown, S.C.Y. Lau, S.A. Robinson, K.M. Saunders, Emerging biological archives can reveal ecological and climatic change in Antarctica, Global Change Biol.  (2022) Ahead of Print.

[6] N. Tanaka, K. Suyama, K. Tomohara, I. Maeda, T. Nose, Branched short elastin-like peptides with temperature responsiveness obtained by EDTA-mediated multimerization, J. Pept. Sci.  (2022) Ahead of Print.

[7] L. Yao, P. Zou, C. Wang, J. Jiang, L. Ma, S. Tan, K.A. Beyer, F. Xu, E. Hu, H.L. Xin, High-Entropy and Superstructure-Stabilized Layered Oxide Cathodes for Sodium-Ion Batteries, Adv. Energy Mater.  (2022) Ahead of Print.