Boc-L-苯甘氨醇的合成及其应用

基本描述

Boc-L-苯甘氨醇的CAS号是117049-14-6，分子式是C13H19NO3，分子量为237.29。熔点是136-139°C(lit.)，比旋光度是+37°(19℃,c=1,CHCl3)，沸点是382.4±35.0°C(Predicted)，密度是1.101±0.06g/cm3(Predicted)，酸度系数(pKa)是11.55±0.46(Predicted)，旋光性(opticalactivity)[α]为19/D+37°。Boc-L-苯甘氨醇易溶于水，一般储存在室温下。

 图1 Boc-L-苯甘氨醇的结构式。

合成

图2 Boc-L-苯甘氨醇的合成路线[1-2]。

方法一：在LiAlH4还原市售氨基酸后，并使用短硅塞纯化相应的氨基醇以除去氧化铝杂质。将苯甘醇（2.7克，20毫摩尔）溶于60毫升DCM和NEt3（2.8毫升，21毫摩尔）中，然后冷却至0℃。向冷却的溶液中加入（Boc）2O（4.6g，21mmol）在10ml DCM中的溶液并搅拌18小时，使其缓慢升温至室温。加入80ml H2O并再搅拌0.5小时，然后收集有机物，并用DCM（2 x 50ml）洗涤水相。合并有机物，用盐水（2 x 70 mL）和H2O（70 mL）洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并减压干燥，得到白色固体Boc-L-苯甘氨醇。合成路线如图2所示。

方法二：将氨基醇盐酸盐（192.22毫摩尔）和二叔丁基二碳酸酯（262.63毫摩尔，1.37当量）的混合物悬浮在叔丁醇（250毫升，6.25体积）中，然后用2N NaOH水溶液（120毫升，240毫摩尔）处理。将内容物加热至75°C（观察到立即起泡）4小时。然后将内部温度降低至50°C，并在剧烈搅拌下将内容物加入水中（2 L）。15分钟后，沉淀出纯白色固体（a），过滤前将内容物冷却至5℃。收集的固体用水（0.5升）洗涤，并在35℃下真空干燥18小时。得到白色固体Boc-L-苯甘氨醇，产率90-99%。合成路线如图2所示。

方法三：将胺（2.0毫摩尔）和（BOC）2O（2.4毫摩尔）在PEG-400（2.0ml）中的混合物在室温下剧烈搅拌适当的时间（表1），直到TLC显示胺完全消失。完成后，将反应混合物倒入水中并提取到干乙醚中。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱纯化，得到相应的N-叔丁基氨基甲酸酯。从水层中回收PEG-400并在不损失活性的情况下重复使用。发现已知化合物的物理数据（mp、IR、NMR）与文献中报道的相同。产物3r、3s、3t和3u是新化合物。所选新化合物的光谱数据如下：6-脱氧-6-[（叔丁氧羰基）氨基]-1,2:3,4-双-O-（1-甲基亚乙基）-α-D-半乳吡喃糖（3v）条目：23产物：3w，得到白色固体Boc-L-苯甘氨醇，产率：95%。合成路线如图2所示。

 图3 Boc-L-苯甘氨醇的合成路线[3]。

在室温下搅拌TBDMS醚（1mmol）和PMA/SiO2（113mg，基于PMA的0.005mmol）在THF（3ml）中的混合物。反应完成后，如TLC所示，过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液，通过硅胶（100-200目）柱色谱纯化粗化合物，得到纯醇。（2-羟基-1-苯基乙基）-氨基甲酸叔丁酯9固体；mp 136-137°C；[α] 27d+38.7（c1，CHCl3）；IR（KBr）3376，3280，3072，1667，1545，1366，1289，1174，1052，864，838，700cm-1；1H NMR[400MHz，CDCl3]δ7.37-7.26（m，5H），5.45（bs，1H），4.76（s，1H）3.79（s，2H），3.06（bs，1 h），1.44（s，9H）；13C NMR[100MHz，CDCl3]δ156.2、139.6、128.6、127.5、126.5、79.9、66.5、56.7、28.3；MS（ESI）C13H19NO3Na（M+Na）+260.0621。合成路线如图3所示。

应用

Boc-L-苯甘氨醇被广泛地应用在药物合成方面，例如它可以作为合成３－磷酸肌醇依赖型蛋白激酶抑制剂的手性中间体之一，也可以作为合成沙格列汀、非莫西汀、帕罗西汀等热销药物的手性助剂[4-6]。虽然传统的化学合成工艺相对成熟，但是生物催化更符合可持续发展理念。在生物催化合成方面，主要是利用转氨酶催化２－羟基苯乙酮的转氨反应实现Boc-L-苯甘氨醇的合成[7-8]。

参考文献

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