米诺环素提高EGFR抑制剂的疗效

皮疹是表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在肿瘤靶向治疗过程中的一个副作用。它的出现和严重度与患者生存有关。口服四环素-米诺环素被推荐用于治疗这种皮疹。米诺环素还有其他抗肿瘤特性，如多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂。有人提出这样的特性有助于提高EGFR抑制剂的疗效，而且能解释皮疹的分级和患者的生存率的正相关关系，高等级的皮疹患者可能更需要使用米诺环素。

单克隆抗体（西妥昔单抗，帕尼单抗）或酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼，吉非替尼）对表皮生长因子受体（EGFR）的抑制被证实可用于治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌和头颈部癌中的一些亚型。这些药物的一个主要的副作用就是丘疹状皮疹。大量试验表明皮疹的出现和轻重程度与提高生存有关。四环素如米诺环素被推荐用于更高等级的皮疹，虽然研究表明只有大约40%的患者出现感染。

米诺环素作为抗生素，还有许多其他的作用。它是一个多（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）抑制剂，有证据表明抑制PARP途径对治疗EGFR依赖的肿瘤有效。EGFR突变有更低水平的BRCA1的表达，而且它在同源重组修复途径有缺失，使得它对另一个PARP抑制剂敏感，如奥拉帕尼。在三阴性乳腺癌细胞系中，对EGFR和PARP的联合抑制能增加综合致死率。在细胞系层面对EGFR和PARP的联合抑制已有报道，PARP抑制剂和抗-EGFR单克隆抗体联用的数据也已有论述。一个西妥昔单抗和奥拉帕尼（NCT01758731）联合用药的I期临床试验最近正在招募头颈部肿瘤的患者。

米诺环素在首个随机试验（由Memorial Sloan Kettering肿瘤中心开展）中由于其抗炎作用而非抗感染作用被选中用于皮疹的治疗。

米诺环素被发现在肿瘤CT-26异种移植小鼠上能增强5-FU的抗肿瘤作用。因此，有可能EGFR抑制剂有更高的活性和皮疹程度的相关性部分归功于米诺环素的联合用药。

最近公布的泛加拿大人群皮疹试验显示，在对厄洛替尼治疗肺癌时引起的皮疹的治疗中呈现一个趋势，即早期使用米诺环素（在预防和反应性用药分别为7.6和8个月）与只在严重的皮炎出现时使用（6个月）相比，能提高生存率。因此，这个假说值得在将来的随机试验中探究。从临床III期试验（使用EGFR抑制剂关注生存率）产生的已有数据与使用米诺环素相比较分析，能提供证据来支持这个假说。

在此期间，米诺环素与EGFR抑制剂合用时应该在皮疹出现之前使用。抗生素已在延长期（3-4个月）用于普通痤疮，伴随色素沉着过度和狼疮样综合征的副作用的治疗。对有抗癌作用药物的再利用是一个研究的热点领域，而米诺环素是这其中的一个活性药物。

信息来源：

Ajit Venniyoor and Bassim Al Bahrani. Minocycline improves the efficacy of eGFr inhibitor therapy: a Hypothesis. Frontiers in Oncology, 2016.