Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的制备及其合成

基本描述

Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的CAS号是24277-39-2，分子式是C14H25NO6，分子量为303.35。熔点是111.0-115.0°C，沸点是449.8±40.0°C(Predicted)，密度是1.121±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系数(pKa)是4.48±0.10(Predicted)。

图1 Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的结构式。

合成

图2 Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的合成路线[1]。

步骤1：将三乙胺(11.3 mL, 81.0 mmol)加入到γ -甲基l -谷氨酸盐酸盐(18)(8 g, 40.5 mmol)的DMF (20 mL)溶液中。形成的沉淀被过滤掉了。将Boc2O (17.7 g, 81.0 mmol)的PriOH (15 mL)溶液搅拌加入滤液中。反应混合物保存24 h，用水(150 mL)稀释。用柠檬酸将溶液酸化至pH≈4。用AcOEt (4×45 mL)从得到的油状液体中提取产物。提取液用水冲洗，MgSO4干燥，减压浓缩。黄油，产率8.46 g, 80%。1H NMR， δ: 7.06 (d, 1H, NH, J = 8.3 Hz);3.7 (m, 1h, C(2)H);3.59 (s, 3h, come);2.38 (m, 2h, C(4)H2);1.98 (m, 1h, C(3)HA);1.79 (m, 1h, C(3)HB);1.39 (s, 9 H, COOCMe3)。MS (ESI)， m/z (Irel (%)): 262 [m + H]+(100)。计算C11H19NO6: M = 261.04。

步骤2：在化合物19 (15.7 g, 60.0 mmol)的ButOH (30 mL)溶液中加入吡啶(4.88 mL, 60.0 mmol)、Boc2O (19.6 g, 90.0 mmol)的ButOH (45 mL)和DMAP (0.73 mg, 6.0 mmol)。反应混合物搅拌24小时，用水(200 mL)稀释。用AcOEt (4×50 mL)从得到的油中提取产物。提取液用10%的NaHCO3和水洗涤，用MgSO4干燥。溶剂在减压下被除去。黄油，产率11.41 g，占60%。1H NMR，:δ: 7.15 (d, 1H, NH, J = 7.8 Hz);3.84 (ddd, 1 H, C(2)H, J = 9.0 Hz, J = 7.8 Hz, J = 5.2 Hz);3.59 (s, 3 H, Me);2.36 (m, 2h, C(4)H2);1.92 (m, 1 H, C(3)HA);1.75 (m, 1 H, C(3)HB);1.39 (s, 9 H, CMe3-Boc);1.38 (s, 9 H, CMe3-OBut)。MS (ESI)， m/z (Irel (%)): 318 [m + H]+(100)。计算C15H27NO6: M = 317.39。

步骤3：将化合物20 (1.3 g, 4.1 mmol)丙酮(15 mL)溶液冷却至-2°C。加入NaOH (0.49 g, 12.3 mmol)水溶液(2ml)。反应混合物在-2°C下搅拌1.5 h，用水(70 mL)稀释，用苯洗涤。用柠檬酸酸化水层至pH≈4，用AcOEt (4×25 mL)提取产物。提取液用水冲洗，MgSO4干燥，减压浓缩。以氯仿-甲醇为溶剂，硅胶为色谱柱，闪速色谱法纯化。无色针状晶体Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯，产率0.75 g, 60%。一下。154 - 156°C。1H NMR， δ: 7.13 (d, 1H, NH, J = 7.9 Hz);3.82 (m, 1 H, C(2)H);2.27 (m, 2h, C(4)H2);1.86 (m, 1 H, C(3)HA);1.72 (m, 1h, C(3)HB);1.39 (s, 9 H, CMe3-Boc);1.38 (s, 9 H, CMe3-OBut)。MS (ESI)，m/z (Irel (%)): 304 [m + H]+ (100);302 [m - h]-(100)。计算C14H25NO6: M = 303.36。

图3 Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的合成路线[2]。

步骤1：在氩气下，向L-谷氨酸（12）（7.36克，0.05摩尔）在干燥甲醇（150毫升）中的悬浮液中滴加氯三甲基硅烷（11.95克，0.11摩尔），历时5分钟。将由此获得的澄清溶液在室温下搅拌10分钟。然后将甲醇溶液蒸发至干，得到白色固体，在真空下干燥。粗产物（9.72g，97%产率）的1H NMR显示单甲基化为主要产物，微量（3%）二甲基化产物。将粗产物用于下一步，无需进一步纯化。从热甲醇结晶的纯产物上获得分析数据。mp 181°C（12月）（照明182°C（10月））；[α] D+29.2（c2.0，6N盐酸）；1H NMR（300 MHz，CD3OD）δ4.04（t，J=6.9 Hz，1H，α-CH），3.69（s，3H，COOCH 3），2.58（dt，J=7.2，2.4 Hz，2H，γ-CH2），2.29-2.10（m，2H和β-CH2）。

步骤2：在冰冷的CH2Cl2 (100 mL)溶液中加入DCC (4.74 g, 22.99 mmol)、DMAP (0.23 g, 10 mol%)和叔丁醇(14.17 g, 0.192 mol)。然后将14 (5.00 g, 19.16 mmol)的CH2Cl2 (10 mL)溶液滴加到上述溶液中，超过15分钟。在0℃下搅拌反应混合物1小时，室温过夜后，真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100 mL)吸附残渣，悬浮液通过Celite®过滤以去除DCU。然后用10%柠檬酸溶液(50 mL)、sat. NaHCO3溶液(2 × 50 mL)和盐水提取乙酸乙酯层;在Na2SO4干。溶液真空浓缩，得到的残渣用20%乙酸乙酯/正己烷(5.71 g，产率94%)闪光柱层析纯化。R f 0.6(乙酸乙酯/己烷，1:2);1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ5.10 (d J = 7.8赫兹,1 H, NH), 4.11 (q, J = 7.2, 13.2赫兹,1 H,αCH), 3.60 (3 H, OCH 3), 2.42 - 2.23 (m, 2 H,γCH 2), 2.13 - -2.02 (m, 1 H,βCH AHB), 1.90 - -1.78 (m, 1 H,βcha H B), 1.39, 1.36 (2 s, 18 H, C (CH 3) 3);13 C NMR (75 MHz, CDCl3)δ173.3,171.3 (C = O O), 155.4 (C = O NH), 82.3, 79.9 (C (CH3) 3), 53.6(α- C), 51.9(甲基),30.4(γ- C), 28.6, 28.3 (C (CH3) 3), 28.1(β- C);ESI-LRMS m/z 340.1 (m +Na)+。

步骤3：向15 (0.3g, 0.66 mmol)的THF (3ml)溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(1.3 mL, 1.3 mmol)。得到的溶液在室温下搅拌45分钟，之后的TLC(30%乙酸乙酯/己烷)显示化合物15的缺失。反应混合物被蒸发除去四氢呋喃，然后在乙醚和水之间分配。然后用固体柠檬酸中和水层至pH 4，沉淀的酸在乙酸乙酯(3 × 50 mL)中吸附。组合EtOAc层分别用清水、盐水冲洗;在MgSO4上干燥，在真空中蒸发，留下16作为一种无色油，使用时没有进一步的净化。在质子核磁共振和碳核磁共振中可以确定产物为Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯。产量为0.25g(84%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3)δ11.07 (bs 1 H,羧基),6.16,5.26 (2 d J = 7.8 Hz 1 H, NH), 4.17, 4.00 (2 q, J = 7.5赫兹,5.1赫兹,1 H,αCH), 2.48 - -2.29 (m, 2 H,γCH 2), 2.17 - -2.05 (m, 1 H,β- CH AHB), 1.94 - -1.80 (m, 1 H,βcha H B), 1.43, 1.39 (2 s, 18 H, C (CH 3) 3);13 C NMR (75 MHz, CDCl3)δ178.3(羧基),171.4 (COOtBu), 155.7 (C = O NH), 82.7, 80.3 (C (CH3) 3), 53.5(α- C), 30.5(γ- C), 28.6, 28.3 (C (CH3) 3), 28.1(β- C)。

应用

在医药方面，Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯可以用于医药中间体、医药萃取剂[3-4]。当下很多医学用药生产所用的原料成分中很多含有Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯，比如用在安普那韦药物和醇镁化合物药物的合成[5]。在涂料方面。Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯在环氧聚酰胺涂料的原料可以取代大量的二甲苯，既不会影响涂料的性能，并且可以很大程度地减少涂料中的有害物质释放而生成臭氧的量[6]。因此Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的生产方法需要再加以改进，找到更为高效、绿色、经济的生产方式和工艺过程，使未来的Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯的工艺流程操作更为成熟，向着更为绿色、环保的工业生产原料方向发展[7-8]。

参考文献

[1] M. Chakraborty, S. Oneida, K.V. Waynant, Synthesis and development of a series of peptide based zwitterionic cross-linkers, American Chemical Society, 2022, p. No pp. given.

[2] Y. Ji, Y. Cao, D. Ma, W. He, C. Fang, J. Zhao, Preparation of fused tricyclic compounds as RIP1-kinase inhibitors and uses thereof, Zai Lab US LLC, USA; Shanghai Insititute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences . 2022, p. 165pp.

[3] Y. Ji, Y. Cao, D. Ma, J. Zhao, N. Yan, Preparation of fused tricyclic compounds as RIP1-kinase inhibitors and uses thereof, Zai Lab US LLC, USA; Shanghai Insititute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences . 2022, p. 72pp.

[4] G.R. Painter, D. Perryman, G.R. Bluemling, 4'-Halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses, Emory University, USA . 2022, p. 257pp.

[5] X. Sun, J. Chang, K. Yu, X. Dai, Active targeting phospholipid and synthesis process thereof [Machine Translation], Beijing Xinkaiyuan Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 18pp.

[6] F. Wu, G. Li, Y. Gao, A method for synthesizing boc-l-glutamic acid dimethyl ester [Machine Translation], Nanjing Redwood Fine Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.

[7] Y.-P. Yang, J.-K. Chen, P. Guo, Y.-R. Lu, C.-F. Liu, B.-J. Wang, J.-H. Zhang, S.-M. Xie, L.-M. Yuan, A chiral porous organic polymer COP-1 used as stationary phase for HPLC enantioseparation under normal-phase and reversed-phase conditions, Microchim. Acta 189(9) (2022) 360.

[8] A. Zhang, Y. Zhang, Z. Sun, X. Lu, L. Ren, W. Li, Thermosensitive dendritic helical polymer and preparation method thereof, Shanghai University, Peop. Rep. China . 2022, p. 18pp.