D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的制备及其应用

基本描述

D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物呈白色固体，其CAS号是80822-15-7，分子式是C18H16O9，分子量是376.31。熔点是150-153°C，比旋光度是109º(c=2,ethanol)，折射率是109°(C=1,EtOH)。

图1 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的结构式。

合成

图2 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的合成路线[1]。

O'-二苯甲酰-酒石酸和O, O'-二(对甲苯)酒石酸由具有光学活性的O, O'-二苯甲酰-酒石酸和具有光学活性的O, O'-二(对甲苯)-酒石酸在组织内水解而成。有水存在时的溶剂。通过适当的酒石酸酸酐在混合溶液中水解得到具有光学活性的O, O'-二苯甲酰酒石酸和O, O'-二(对甲苯)酒石酸。丙酮和水(以水质量计不超过4%)，其次是晶体D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的产品。

图3 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的合成路线[2]。

首先用甲苯作溶剂‚将一酒石酸与苯甲酞氯以摩尔比为进行均匀混合后 在一定条件下进行反应‚反应完全后‚除去反应溶剂和多余的苯甲酞氯，得到的固体为二苯甲酰酒石酸，然后将该固体在水溶液中回流‚进行水解反应后，‚得到所需目标产物D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物，其合成路线如图3所示。

图4 D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的合成路线[3]。

另外一种合成方法采用酒石酸、苯甲酞氯和二氯亚矾为原料 ‚并在反应体系中加入微量的路易斯酸，‚如氯化铁、氯化锌和氯化铝等作为反应的催化剂加快醋化反应的速度，从而降低醋化反应的时间‚并提高了醋化反应的收率。在酸醉的选择性水解反应过程中加人一定量有机溶剂丙酮 ‚使得得到的产物进人有机相‚从而提高了水解反应的效率‚缩短了水解反应的时间‚同时也提高水解反应的产率。合成路线如图4所示。

在上述的合成方法三中,‚与合成方法一和合成方法二比较，主要的优点有：在醋化反应过程中增加了反应的催化剂，缩短了反应时间，‚提高了反应效率。同时在选择性醋化反应过程中添加了有机相丙酮也提高了反应效率，从而降低了生产过程周期。但是该方法也存在一定的缺点[4-5]。在反应过程中使用的物料会增加，如在醋化反应过程中增加了重金属催化剂 ‚从而增加了重金属残留的控制手段和参数，同时在水解反应过程中增加了丙酮等有机溶剂。因此增加了物料的原料成本[6]。

应用

手性药物D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物进人人体后，由于人体内手性的酶、蛋白质、载体等物质的作用，其药效不同‚甚至有些异构体会有一定的毒副作用。据不完全统计新药物中手性药物的比例占三分之一以上，‚因此D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物作为手性药物的研究已经成为新型药物合成的研究热点之一[7]。D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的获得主要有两条途径。一是二苯甲酰酒石酸一水物消旋体的拆分包括化学拆分、结晶拆分、生物拆分和色谱拆分等[8]。二是天然光化学化合物二苯甲酰酒石酸一水物的手性引人，包括原料、手性辅剂和手性诱导等。D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物作为一种较常见的手性拆分剂，‚广泛应用于有机胺类的手性拆分，如罗呱卡因、布比卡因和非索非那定等[9-10]。虽然D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的合成方法较多，‚但是由于不同合成方法所残留的不同杂质对拆分效果有一定的影响。因此，选择适当的拆分方法有利于环保、整合资源以及提高产品的竞争力，使D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物的产业链可以满足国内外市场的需求。

参考文献

[1] W. Albrecht, R. Selig, Process of preparing oxalate salt of ruxolitinib, Ratiopharm GmbH, Germany . 2016, p. 35pp.

[2] R. Angelaud, S. Bachmann, A. Beyeler, D. Carrera, R. Fischer, M. Guillemont-Plass, H. Hou, H. Iding, A.K. Kraft, A. Manns, R. Meier, K.M. Niedermann, M. Olbrich, K. Piechowicz, P. Rege, T.P. Remarchuk, L. Sirois, F. St-Jean, J. Xu, Synthesis of imidazo[5,1-a]isoindole derivative useful as IDO inhibitor, F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.; Hoffman-La Roche Inc.; Genentech, Inc. . 2018, p. 91pp.

[3] M.G. Beaver, M.T. Corbett, Y. Fang, D.D. Ford, A.T. Parsons, G. St-Pierre, R. Telmesani, Process for racemizing and isolating atropisomers of 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione, Amgen Inc., USA . 2022, p. 40pp.

[4] A. Bhobe, J.B. Lamture, Y. Singh, S. Pawar, Improved process for the preparation of eszopiclone, Unichem Laboratories Limited, India . 2012, p. 25pp.

[5] Y. Luan, Y. Yang, Preparation method of covalent organic framework (COF)/metal organic framework (MOF)/metal ion/chiral ligand composite material and its application in catalytic degradation of chiral toxic pollutant, Jiaxing Zhefuaite Environmental Protection Technology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 12pp.

[6] N.R. Mutyala, R. Chavakula, S.R. Chennupati, G. Sandeep, A process for the preparation of quinuclidinol, Tyche Industries Limited, India . 2014, p. 26pp.

[7] T. Prakasam, B.N.H. Kumar, S. Perumal, K. Loganathan, Process for the resolution of D,L-threo-ritalinic acid using chiral tartaric acid ester, Malladi Drugs & Pharmaceuticals Ltd., India . 2016, p. 25pp.; Chemical Indexing Equivalent to 153:600672 (WO).

[8] C. Wu, Preparation method of aviation titanium alloy from Ti6Al4V by chemical plating, Wuhu Yangzhan New Material Technology Service Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2017, p. 6pp.

[9] X. Yang, C. Li, G. Zhang, W. Peng, Method for preparing tapentadol and compounds used for preparing tapentadol, Nhwa Pharma. Corporation, Peop. Rep. China . 2014, p. 42pp.; Chemical Indexing Equivalent to 159:181643 (CN).

[10] H. Zhou, Q. Yue, Z. Zhou, Q. Gao, B. Zheng, Process for preparation of ethyl (S)-[2-amino-3-(3-benzyloxy-4-methoxy-5-methyl)phenyl]propanoate by chiral resolution, Shanghai Haoyuan Medchemexpress Co., Ltd., Peop. Rep. China; Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd. . 2015, p. 10pp.