3-溴-5-乙酰基吡啶

发布日期:2022/9/20 15:48:16

背景及概述^[1]

3-溴-5-乙酰基吡啶是一种有机中间体，可由5-溴-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺为原料与格氏试剂反应制备得到。3-溴-5-乙酰基吡啶可用于制备二氢喹啉-2-酮衍生物如(外消旋)-N-{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙酰胺，可用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

制备^[1]

在-78℃向5-溴-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(2.08g，8.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入MeMgBr(1.52g，12.75mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌2小时，之后用水猝灭。在用EtOAc萃取后，将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将剩余物通过急骤柱色谱纯化，得到3-溴-5-乙酰基吡啶(1.5g，88％)。

应用^[1]

3-溴-5-乙酰基吡啶制备化合物(外消旋)-N-{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙酰胺的方法如下：

[A](外消旋)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙胺

向3-溴-5-乙酰基吡啶(400mg，2mmol)在氨的甲醇溶液(10mL)中的溶液中加入Ti(O-iPr)4(1.14g，4mmol)。将所得反应混合物加热至回流并搅拌过夜。在0℃冷却后，将NaBH4加入到混合物中并允许其升温至室温并搅拌3小时。加入水并将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将其不经进一步纯化地直接用于下一步骤中。

[B](外消旋)-N-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺

在0℃，将丙酰氯(138mg，1.5mmol)滴加至(外消旋)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙胺(201mg，1mmol)和Et3N(153mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，之后将其浓缩至干燥。将剩余物再溶解在EtOAc中并用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤柱色谱纯化，给出标题化合物(200mg，78％)。

[C](外消旋)-N-{1-[5-(7-氟-1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-乙基}-丙酰胺

向用氩气吹扫1min的7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(中间体A-22，168g，0.55mmol)和(外消旋)-N-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-丙酰胺(125mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(38mg，0.054mmol)和1NNa2CO3水溶液(2.5mL)。然后，将所得反应混合物在微波中在100℃加热45min。在冷却至室温后，将其用EtOAc(5mL)稀释，并倾倒入NaHCO3饱和水溶液(10mL)中。将水层用EtOAc(3x5mL)萃取并将合并的有机物用水和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，给出标题化合物(35mg，20％)，为白色固体。MS：356.3(M+H)+。