磷酸二苄酯

背景及概述^[1]

磷酸二苄酯及其衍生物是一种磷酰化试剂，例如磷酸二对甲基苄酯,是合成福沙匹坦二甲葡胺重要的中间体之一。

回收方法^[1]

磷酸二苄酯的回收方法，主要包括如下步骤：

S1：预处理：溶解有磷酸二苄酯水液过滤除去水不溶的固体；

S2：取经预处理后的水溶液400ml，缓慢加入5M的氢氧化钠溶液，调节pH值为9，室温下搅拌20分钟；

S3：将步骤S2中得到溶液静置足够时间后，过滤除去固体物，即有机相，收集水溶液；

S4：边搅拌水溶液边缓慢加入浓盐酸至溶液pH为1.5，继续搅拌45分钟后，静置使结晶完全，过滤，得到几乎为白色的固体物，即粗产物磷酸二苄酯。

S5：重结晶：取15g上述所得粗产物磷酸二苄酯，热溶解到乙酸乙酯中；趁热过滤除去不溶物，滤液旋蒸至30ml，搅拌下加入正己烷至浑浊，继续搅拌1h，析出白色沉淀，过滤，收集固体并对其进行室温真空（0.08~0.09MPa）干燥，得13g (收率99.5%)白色固体，m.p.78℃(文献值79℃)，收率86.7%。

制备^[2]

磷酸二苄酯的制备

包括以下步骤：

①、向300kg二氯甲烷中加入41kg(约379mol)苯甲醇、41kg(约405mol)三乙胺以及27.0kg(约197mol)三氯化磷，加料完成后，20～25℃下保温反应30min，TLC(薄层色谱)检测反应基本完全(苯甲醇的剩余量≤2wt％)后，得到含亚磷酸二苄酯的反应液，降温至-3～3℃，加入150kg纯化水淬灭反应，搅拌10min，静置，分液，取有机相，上层水相用二氯甲烷(30kg×3)萃取3次，合并有机相，之后减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度30～35℃)至基本不出馏分，得到亚磷酸二苄酯；

进一步纯化：

上述亚磷酸二苄酯与130kg甲基叔丁基醚、30kg纯化水，搅拌15min，静置，分液，取有机相，加入50kg浓度为20wt％的碳酸氢钠水溶液，搅拌10min，静置，分液，取有机相，下层水相用甲基叔丁基醚(20kg)萃取1次，合并有机相，加入34kg浓度为20wt％的氯化钠水溶液，搅拌20min，静置，分液，取有机相，加入15kg无水硫酸钠，搅拌，过滤，滤液减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度40～50℃)至基本不出馏分，即可；

②、步骤①纯化后的亚磷酸二苄酯与15kg(约95mol)高锰酸钾、9kg(约90mol)碳酸氢钾、260kg纯化水，在-3～3℃下搅拌反应5.5h，TLC(薄层色谱)检测反应基本完全(亚磷酸二苄酯的剩余量≤2.0wt％)后，离心或者过滤除去其中的固体，加入120kg乙酸乙酯，搅拌15min，静置，分液，取水相，加入110kg二氯甲烷、60kg浓度为4mol/L的盐酸，搅拌20min，静置，分液，取有机相，水相用二氯甲烷(50kg×2)萃取2次，合并有机相，加入15kg无水硫酸钠，搅拌，过滤，滤液减压蒸馏(真空度≤-0.09MPa，温度40～50℃)至基本不出馏分，加入10kg甲基叔丁基醚，继续减压蒸馏至不出馏分，再加入15kg甲基叔丁基醚，在40～50℃下搅拌20min，之后降温至0℃左右搅拌1h，离心，得到磷酸二苄酯的湿品(杂质含量在2.5％左右)；

进一步纯化：

将磷酸二苄酯的湿品加入到20.0kg甲基叔丁基醚中，搅拌20min，离心，鼓风干燥(40～50℃)，得到磷酸二苄酯，白色粉状固体，HPLC纯度99.2％，总收率74.5％(以苯甲醇计)。

HPLC纯度检测项下，供试品(磷酸二苄酯产品)的主峰保留时间与标准品的主峰保留时间基本一致。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510251705.5 一种磷酸二苄酯的回收方法

[2] [中国发明] CN202011138934.3 磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法