(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪的制备及其应用

基本描述

(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪的CAS号是163765-44-4，分子式是C10H20N2O2，分子量是200.28。熔点是40-45 °C，沸点是268.7±15.0 °C(Predicted)，密度是0.997±0.06 g/cm3(Predicted)，闪点是223 °F。

图1 (R)-4-Boc-2-甲基哌嗪的结构式。

合成

图2 (R)-4-Boc-2-甲基哌嗪的合成路线[1]。

18 (7.1 mg, 25 μmol, 0.05等量)、三唑盐(16.4 mg, 50 μmol 0.10等量)、α’-羟基酮(81.4 mg, 0.35 mmol, 0.70等量)、K2CO3 (13.8 mg, 0.1 mmol, 0.20等量)和相应的胺(0.50 mmol, 1.00等量)在iPrOAc (2.5 ml, 0.20 M)中溶解，在23℃下搅拌24小时。加入乙酸乙酯(25 ml)，用硅藻土过滤，真空浓缩。粗品经柱层析纯化。外消旋3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的动力学拆分。按照改进的常规程序拆分外消旋3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(100.1 mg, 0.50 mmol)(例19)。回收(bz保护)胺，(3R)-叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸盐:60 mg (35%， er = 97:3);酰基化产物，叔丁基(3S)-4-(3-mesitylpropanoyl)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯:40 mg (21%， er = 86:14)。计算转换:57%;s = 21。用苯甲酰氯保护胺，测定er。在室温条件下，经核磁共振氢谱测定转子的配比为50:50。(3R)-叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸盐:[α]26D (c = 1.0, CHCl3):-21.3;SFC:柱:Daicel Chiralpak ADH (4.6 × 250 mm);梯度:5% iPrOH in CO2到50% iPrOH in CO2超过10分钟;流:3.0毫升/分钟;检测方法:254海里。保留时间tR = 5.5 min(次要)、5.7 min(重要)。叔丁基(3S)-4-(3-mesitylpropanoyl)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐:[α]26D (c = 1.0, CHCl3): +14.5;13 c NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 171.2, 155.1, 136.2, 135.7, 134.7, 129.2, 80.2, 48.9, 48.5, 47.1, 44.7, 44.1, 43.0, 40.4, 36.2, 32.9, 32.3, 28.5, 25.0, 20.9, 19.9, 16.1, 15.1;1H NMR (400mhz, CDCl3): δ [ppm] = 6.84 (s, 2 H)， 4.81 (br, 0.5 H)， 4.42(d, J= 11.7 Hz, 0.5 H)， 4.01 (br, 0.5 H)， 3.86 (br, 2 H)， 3.42(表观d, J= 12.4 Hz, 0.5 H)， 3.22(t, J= 11.4 Hz, 0.5 H)， 3.04-2.61 (m, 4.5 H)， 2.60-2.34 (m, 2 H)， 2.29 (s, 6 H)， 2.25 (s, 3H)， 1.46 (s, 9H)， 1.16 (br, 3H);HRMS (ESI):计算[C22H35N2O3]+: m/z = 375.2642，得到:m/z = 375.2634;IR (ν/cm-1, neat): 2973、2921、1698、1646、1421、1365、12 67、1172、1134、1038，最终确定终产物为(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪，反应路线如图2所示。

图3 (R)-4-Boc-2-甲基哌嗪的合成路线[2-3]。

方法一：（R）-2-甲基哌嗪（5.025g，50.2mmol）溶于DCM（100ml）中。在0℃下滴加boc酸酐（5.47g，25.1mmol）在DCM（50ml）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤溶液并减压浓缩。向残留物中加入H2O（100ml），再次过滤。滤液用K2CO3饱和并用Et2O（3×150ml）萃取。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，以提供5.04g固体形式的中间体(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪（50%）1H NMR（300 MHz，CDCl3）δppm 1.03（D，J=6.3 Hz，3H）1.45（s，9H）1.56（s，1H）2.30-2.46（m，1H），2.65-2.72（m，1 H）2.74-2.76（m，2H）2.93-2.95（m，2H）3.93（br，2H）。反应路线图3所示。

方法二：3-（R）-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将三乙胺（3g，4.2ml，30mmol）加入（R）-2-甲基哌嗪（2g，20mmol）在二氯甲烷（40ml）中的溶液中，然后加入二叔丁基二碳酸酯（4.8g，22mmol）。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物通过使用己烷/乙酸乙酯（1∶1）的硅胶短塞纯化得到(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪。1H-NMR（CDCl3）δ：1.05（3H，d），1.45（9H，s），2.11（1H，s）2.37-2.44（1H、m），2.66-2.79（3H、m）2.93-2.96（1H和m），3.93（2H、br和s）。ESI-MS m/z:201（m+1）。反应路线图3所示。

应用

(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪常常作为医药中间体，主要用于生产驱肠虫药磷酸哌嗪、枸橼酸哌嗪，以及氟奋乃静、强痛定、利福平[4-6]。(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸搅拌冷却即析出甲基哌嗪，被用于合成激素类药物氢化泼尼松磷酸钠。(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪与乙酐反应制得驱虫药哌硝噻唑的中间体甲酰哌嗪[7]。

储存

储存于阴凉、干燥、通风良好的库房。远离火种、热源。保持容器密封。(R)-4-Boc-2-甲基哌嗪应与氧化剂、酸类等分开存放，切忌混储。配备相应品种和数量的消防器材。储区应备有合适的材料收容泄漏物[8]。

参考文献

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