3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯

背景及概述^[1]

3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯是一种氨基环丁烷衍生物。氨基环丁烷作为重要的分子骨架，被广泛应用于新药物分子设计中，如治疗丙型肝炎病毒感染的药物(WO2013064538)；含有氨基环丁烷骨架的LSD1抑制剂(WO2013057322)；含有氨基环丁烷的JAK和SYK抑制剂(WO2013030138)；含有氨基环丁烷的1,3-环丁二胺(CN104829492)；含有氨基环丁烷的艾伏尼布中间体(WO2015010297、WO2013107291和WO2013107405)。而具有氨基环丁烷结构的3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯(CAS号：154748-49-9)是合成此类化合物的重要中间体。

制备^[1-2]

报道一、

化合物III的制备

将50g化合物IV加入到200mL乙醇中，然后加入3.8g对甲苯磺酸，冷却至0-5℃，滴加79g原甲酸三乙酯，滴完后室温反应20h，TLC跟踪至反应完成。用二氯甲烷提取浓缩至干，加入50mL甲基叔丁基醚打浆，过滤，洗涤，烘干得白色固体75g，收率91％，纯度98％。

化合物II的制备

将50g化合物III加入到200mL四氢呋喃中，冷却至0℃，然后将21g氢氧化钠溶于240g次氯酸钠(10％)溶液中，并滴加到反应体系中。0-5℃反应，TLC跟踪至反应完成，然后加入58g二碳酸二叔丁酯，TLC跟踪至反应完成，用二氯甲烷提并取浓缩至干，得到化合物II粗品66g，直接用于下一步。

化合物I的制备

将66g化合物II加入到120mL四氢呋喃中，然后加入120mL0.5mol/L的稀硫酸，室温搅拌20h，浓缩除去四氢呋喃，冷却，过滤，洗涤，烘干得白色固体43g，收率87％(两步合计)，纯度99％。

报道二、

步骤1：

向3-亚甲基环丁基甲腈(400g,4.3mol)的乙醇(5L)和水(5L)溶液中加入氢氧化钾 (2408g,43mol)。回流2小时后，用浓盐酸调节溶液的pH＝2。将析出的白色固体过滤，水洗， 干燥得到化合物2(450g)，收率93.4％。氢核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δ:2.67-3.56(5H,m), 4.68-4.98(2H,m),10.73(1H,br,s)，说明得目标产物。其分子量为112.13。

步骤2：

依次将三乙胺(590g,5.9mol)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(1273g,4.7mol)和化合物2(440 g,3.9mol)在回流温度83℃溶于叔丁醇(8L)中，然后回流12小时。用水(2L)淬灭反应，将溶 液浓缩至原体积的1/5后，向剩余溶液中加入乙酸乙酯(7.8L)。有机相经过水洗，饱和食盐 水洗，干燥，旋干后得到白色固体即化合物3(649g)，收率91％。氢核磁共振谱(400MHz, CDCl3)δ:1.36(9H,s),2.56-2.65(2H,m),2.97-3.18(2H,m),4.05-4.23(1H,m),4.05-4.23(1H,m), 4.85(1H,br s),5.08(2H,m)，说明得目标产物。其分子量为183.25。

步骤3：

将化合物3(800g,4.4mol)溶于二氯甲烷(12L)和甲醇(3L)中。在-78℃下，通入臭氧气体， 直至溶液由浅黄色变为蓝色(说明反应液中化合物3消失，均转化为化合物4)。二甲硫醚(2L) 加入到反应液中，然后自然升温至室温。减压蒸馏将溶剂蒸除，得到白色固体即化合物4(706.4 g)，收率88.3％。氢核磁共振谱(400MHz,CDCl3)δ:1.40(9H,s),2.97-3.04(2H,m),3.26-3.33 (2H,m),4.18-4.37(1H,m)，说明得目标产物。其分子量为185.22

参考文献

[1] [中国发明] CN201910360376.6 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法

[2] [中国发明] CN201510224945.6 一种反式N-Boc-1,3-环丁二胺的制备方法