7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮

背景及概述^[1]

7，8‑二甲氧基‑1，3‑二氢‑2H‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮是合成心绞痛治疗药物伊伐布雷定的关键中间体。盐酸伊伐布雷定具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，以及涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于收缩性心力衰竭和舒张性心力衰竭。

制备^[1-2]

报道一、

将2，4‑二甲氧基‑6‑氯‑1，3，5‑均三嗪(210.6g)溶解在2L的二氯甲烷中，将3.4‑二甲氧基苯乙酸(196g)加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0～10℃，将N‑甲基吗啉(121.2g)滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3h后TLC分析原料3，4‑二甲氧基苯乙酸基本消失，将2，2‑二甲氧基乙胺(105g)滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失。抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减蒸得浅黄色块状固体261g(化合物Ⅳ)，收率92.3％。

将化合物Ⅳ溶解于30L浓盐酸中，然后向其中滴加30L冰醋酸，搅拌24h。将反应液倾倒至100L冰水中，析出大量粉末状固体，抽滤，即得化合物Ⅰ（7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮）4.4kg。收率75.0％(以化合物Ⅱ计)。

报道二、

在25℃下，将100.0g的3，4-二甲氧基苯乙酸(VI)和110ml二氯甲烷加入配备了机械搅拌器、冷凝器和温度计套管的500.0ml4-颈RB烧瓶中。于25℃下，在15分钟内缓慢添加177.7g亚硫酰氯，并在25℃下再保持15分钟。将其加热至45-50℃并保持15分钟。通过TLC监测反应完成(化合物VI低于1.0％，流动相-乙酸乙酯∶己烷＝50∶50)。使用标准蒸馏法馏出二氯甲烷和过量的亚硫酰氯(蒸馏结束时施加5min真空以除去痕量的亚硫酰氯)以获得残余物。重量：130.0g

在25℃下，将53.4g氨基乙醛二甲基乙缩醛(aminoacetaldehydedimethylacetal)、427ml二氯甲烷和77.1g三乙胺加入配备了机械搅拌器、滴液漏斗和温度计套管的2.0L4-颈RB烧瓶中。用冰水浴将反应混合物冷却至10℃。在10℃下，向以上反应混合物滴加218ml二氯甲烷中的130.0g3，4-二甲氧基苯基乙酰氧基氯(VII)，保持30分钟。在25℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应(化合物VII应当低于3.0％)。完成后，添加800ml水并搅拌10分钟。将层分离，用500ml的10％碳酸氢钠溶液并用500ml水洗涤二氯甲烷层。用无水Na2SO4干燥有机层，并在低于40℃下真空蒸发二氯甲烷以提供褐色残余物(7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，VIII)。重量：142.0g

参考文献

[1]CN201010196513.67，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN200980152121.5制备伊伐布雷定的方法