帕妥珠单抗的药理作用与毒理

帕妥珠单抗是重组人源化单克隆抗体，与表皮生长因子受体2（HER2）的细胞外二聚化结构域（亚结构域II）发生特异性结合。分子量：约148 kDa，赋形剂：冰醋酸、L-组氨酸、聚山梨酯20、蔗糖、注射用水。

药理作用

帕妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2蛋白（HER2）的细胞外二聚化结构域（子域II），从而阻断HER2与其他HER家族成员（包括EGFR、HER3和HER4）生成配体依赖型异源二聚体。帕妥珠单抗通过2种主要信号通路，即促分裂原活化蛋白（MAP）激酶和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）来抑制配体启动的细胞内信号转导，抑制这些信号通路可导致细胞生长停滞和细胞凋亡。帕妥珠单抗还可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。

帕妥珠单抗单药可抑制人肿瘤细胞增殖。在HER2过表达的异种移植模型中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联用可增加抗肿瘤作用。

适应症

帕妥珠单抗适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

用法用量

使用前注意：在接受帕妥珠单抗治疗前，应进行HER2检测，帕妥珠单抗只能用于HER2阳性的乳腺癌患者。HER2阳性定义为经已验证的检测方法评估，免疫组织化学法（IHC）得分为3+或原位杂交法（ISH）比值≥2.0。该检测必须在专业实验室进行，以确保结果的可靠性。有关检测性能和解释的完整说明，请参阅相关HER2检测分析说明书。

只有在具有癌症患者治疗经验的专业医疗人员的监护下才能给予帕妥珠单抗治疗。用任何其他生物制品代替本品须经处方医师同意。帕妥珠单抗必须由专业医疗人员稀释后静脉输注给药。不得采用静脉内推注或快速注射。

毒理研究

遗传毒性：尚未进行帕妥珠单抗遗传毒性研究。

生殖毒性：尚未进行帕妥珠单抗对生育力影响的研究。食蟹猴6个月重复给药毒性试验中，未观察到帕妥珠单抗对雄性和雌性生殖器官的不良影响。

猴于妊娠第19天给予负荷剂量的帕妥珠单抗30 - 150 mg/kg，后续每周2次给予帕妥珠单抗10 - 100 mg/kg，暴露量（以Cmax计）相当于人推荐剂量暴露量的2.5 - 20倍以上。猴于妊娠第19 - 50天（器官形成期）静脉注射帕妥珠单抗，可见胚胎毒性，于妊娠第25 - 70天出现剂量依赖性的胚胎-胎仔死亡增加。妊娠猴每周2次给予帕妥珠单抗10、30、100 mg/kg（以Cmax计，暴露量相当于人推荐剂量暴露量的2.5 - 20倍以上），胚胎-胎仔丢失分别增加了33%、50%、85%，妊娠第100天实施剖宫产，所有帕妥珠单抗组均可见羊水过少，肾脏、肝脏相对重量降低，肾脏发育不全（与肾脏发育延迟一致），在妊娠第100天时，所有给药组的子代的帕妥珠单抗暴露量相当于母体暴露量的29% - 40%。

致癌性：尚未进行帕妥珠单抗的动物长期致癌性研究。