3,5-二氯-2-溴吡啶

背景及概述^[1]

3,5-二氯-2-溴吡啶可用于合成3,5-二氯-2-氰基吡啶。3,5-二氯-2-氰基吡啶是合成脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体。脯氨酰羟化酶抑制剂是临床应用于防治周围血管疾病(PVD)、冠状动脉疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及贫血等。

 

制备^[1]

原料选择：2,3,5-三氯吡啶120g，醋酸442.8g，氢溴酸228.1g；

配制氢溴酸的醋酸溶液：将醋酸和氢溴酸配成浓度34％的氢溴酸的醋酸溶液670.9g。

选择萃取有机溶剂为乙酸乙酯，其中乙酸乙酯360ml，水120ml，加液碱调节pH、分层后的水层用多次有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和有机层用水洗等工艺中，有机溶剂和水的用量为常规，不作限定，以下具体过程是用乙酸乙酯萃取为例。

反应步骤：1000ml的干燥干净的四口瓶中，投入2,3,5-三氯吡啶120g、浓度34％氢溴酸的醋酸溶液670.9g，缓慢加热至80℃(在75-85℃之间均可)，保温3h，HPLC确认原料含量低于2％，降温到15～20℃，再保温0.5小时，过滤，得到固体。

上述得到的固体用乙酸乙酯萃取：加水120ml和乙酸乙酯360ml，加液碱调节pH为7.0；分层，水层再用乙酸乙酯120ml萃取，合并有机层，用120ml水洗，分层，有机层用70～80℃的热水减压浓缩至干，得到3,5-二氯-2-溴吡啶141.09g，收率94.5％，纯度98.5％。

应用^[1]

3,5-二氯-2-溴吡啶合成3,5-二氯-2-氰基吡啶的方法如下：

原料选择：3,5-二氯-2-溴吡啶35g，氰化亚铜(CuCN)105g，2-甲基咪唑28g，有机溶剂二甲基甲酰胺(DMF)240ml；萃取有机溶剂乙酸乙酯，精制有机溶剂正庚烷200ml。

其中跟踪反应完全后的萃取有机溶剂(或乙酸乙酯或甲苯或环已烷或石油醚)萃取和水洗等工序中，有机溶剂用量和水的用量为常规，不作限定；以下具体过程是用乙酸乙酯萃取为例。

反应步骤：取3,5-二氯-2-溴吡啶35g，CuCN 105g，2-甲基咪唑28g，加入干燥干净的500ml反应瓶中，加入二甲基甲酰胺240ml，在氮气保护下加热至105～110℃反应，跟踪反应完全后降至室温，加入乙酸乙酯300ml，搅拌10分钟后加入200ml水，过滤固体，滤液分离出有机相，滤渣用乙酸乙酯洗两次(100ml/次)，洗液继续萃取水相后分液，合并有机相，200ml水洗一次，60℃水浴减压蒸干，制得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体；

所得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固体，用有机溶剂正庚烷重结晶：加正庚烷200ml加热到90℃左右溶解，缓慢降温到10℃左右析出固体，过滤得到产物，烘干，得到3,5-二氯-2-氰基吡啶18.0g，收率67.5％，产品纯度99.3％，总收率65.3％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810903026.5 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法