4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成及其应用

基本描述

4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯呈黄色液体，其CAS号是188975-88-4，分子式是C11H19NO3以及分子量为213.27。熔点是90-1000C/0.5mmHg，密度是1.072±0.06 g/cm3(Predicted)，折射率是1.467，酸度系数(pKa)为-1.50±0.20(Predicted)。一般在2-8°C下储存。在易溶解与乙酸乙酯，难溶于甲醇。此外，4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯是一种绿色的化工原料，常用在医药、溶剂、工业清洗剂、涂料等领域[1]。

 图1 4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的结构式。

合成

 图2 4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成路线[2]。

在室温下搅拌胺（例如，1当量的azepan-4-酮HC1盐）、Na2CO3（2当量）和（Boc）2 0（1.1当量）在1,4-二恶烷（0.7M）和H2O（3.3M）中的溶液，直到反应完成。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到所需的Boc保护产物4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。

图3 4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成路线[3]。

将N-苄基六氢氮杂平-4-酮盐酸盐（25.0g，104.3mmol）、二叔丁基二碳酸酯（25.0 g，114.7mmol）和Pearlman催化剂（4.46g，31.3mmmol）在EtOAc（550ml）和三乙胺（17.4ml，125.13mmol）中的混合物在室温下在Parr摇床中氢化过夜。反应混合物通过Celite®短垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤，滤液用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发至干燥，得到4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。产率23.4g。

 图4 4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成路线[4]。

步骤1：将BF3·Et2O (16.0 mL, 1.30 equiv)滴加到4-氧哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0 g, 100 mmol, 1.00 equiv)的醚(60 mL)溶液中，-30℃。在-30°C搅拌30分钟后，在-30°C逐滴加入乙醚(20 mL)中2-重氮乙酸乙酯(16.0 g, 140 mmol, 1.30 equiv)溶液。得到的溶液在-30°C下搅拌1小时，然后加热到25°C，搅拌2小时。然后用100 mL 30%的碳酸钾水溶液将反应淬灭。得到的混合物用2×250 mL乙酸乙酯萃取，结合的有机层用2×50 mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。以乙酸乙酯/石油醚(1/10)为洗脱剂，硅胶层析纯化。产量:19.0 g(66%)，淡黄色油。

步骤2：将1-叔丁基4-乙基5-氧氮杂环-1,4-二羧酸盐(429.1,19.0 g, 66.6 mmol, 1.00 equiv)溶于1,4-二恶烷(190 mL)溶液中，滴加氢氧化钠(4.00 g, 100 mmol, 1.50 equiv)溶于水(100 mL)。将得到的混合物在室温下搅拌一夜。然后用氯化氢(aq. 3 M)调整pH至4-5，用2×50 mL乙酸乙酯萃取得到的溶液。结合的有机层用2×10 mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。以乙酸乙酯/石油醚(1:3)为洗脱剂，硅胶层析纯化粗残渣得到终产物4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。产量:11.0 g(77%)。

应用

在医药方面，4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯可以用于医药中间体、医药萃取剂，当下很多医学用药生产所用的原料成分中很多含有4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯[5-6]，比如用在安普那韦药物和醇镁化合物药物的合成。在涂料方面。4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在环氧聚酰胺涂料的原料可以取代大量的二甲苯，既不会影响涂料的性能，并且可以很大程度地减少涂料中的有害物质释放而生成臭氧的量[7-8]。4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯可以降低涂料的黏度，比如用在聚氨酯涂料和醇酸涂料等。其涂料一般在装饰和工业上应用广泛。由于4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的特殊属性，并且在各个领域都可以被应用到[9-10]，因此4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的生产方法需要再加以改进，找到更为高效、绿色、经济的生产方式和工艺过程，使未来的4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的工艺流程操作更为成熟，向着更为绿色、环保的工业生产原料方向发展，从而突显出4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯作为很多产品生产原料的优势，市场需求量也会随之增加。

参考文献

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[10] Q. Xu, C. Alt, Z. Li, S. Nilar, P.M. Rademacher, C.W. Yee, Prepartion of cycloalka-fused pyrimidines as ferroportin inhibitors, Global Blood Therapeutics, Inc., USA . 2021, p. 817pp.