Radotinib(bcr-abl抑制剂)

背景^[1][2]

Radotinib(bcr-abl抑制剂)（INN;商品名称Supect），有时被称为IY5511，是一种治疗不同类型癌症的药物，最着名的是费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞白血（CML）对其他Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性或不耐受性，例如对伊马替尼耐药或不耐受的患者。Radotinib由韩国Ilyang制药有限公司开发，由韩国Daewoong制药有限公司联合销售。Radotinib在2012年完成了一项多国II期临床试验研究，研究名称其作用机制涉及抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）。

雷多替尼目前作为白血病的二线治疗药，主要用于慢性髓性白血病（CML）经用伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗无效或耐药的成年患者。Radotinib（IY5511HCL）是一种新型选择性BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂，已显示出慢性粒细胞白血病的临床前和1期活性和安全性。这项2期研究调查了拉托替尼在费城染色体阳性 慢性期慢性粒细胞白血病中的疗效和安全性 对BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性和/或不耐受的患者。

根据第1阶段试验的结果，患者每天两次接受400mg的radotinib，共12个周期。主要终点是12个月后主要细胞遗传学反应的发生率。共招募了77名患者。50例（65％;累积，75％）患者获得了主要的细胞遗传学反应，其中包括36例（47％）12个月内完全细胞遗传学反应的患者。主要细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应的中位时间分别为85天和256天。

伊马替尼耐药和伊马替尼不耐受患者的主要细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应率相似，但在没有BCR-ABL1突变的患者中更高。12个月的总体和无进展生存率分别为96.1％和86.3％，分别。所有新发或恶化的3/4级血液学异常包括血小板减少症（24.7％）和贫血症（5.2％）; 3/4级药物相关的非血液学不良事件包括疲劳（3.9％），虚弱（3.9％）和恶心（2.6％）。

最常见的生化异常是高胆红素血症（3/4级，23.4％），18例中有12例通过剂量调整进行管理。研究结果表明，radotinib有效且耐受性良好慢性相位慢性骨髓性白血病 患者的抗性和/或不耐受BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂和可表示为这些患者有前途的替代。

临床应用^[3][4]

Radotinib(bcr-abl抑制剂)可用于慢性髓性白血病（CML）伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗无效或耐药的成年患者的临床治疗。作用机制雷多替尼为细胞信号转导抑制剂，是一可供口服用的Bcr-Abl融合蛋白和血小板源性生长因子（PDGF）受体的酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗癌活性。当口服雷多替尼后，能特异性地抑制费城染色体上Bcr-Abl融合基因的异常表达。

因为异常的融合蛋白具有超乎正常的酪氨酸激酶活性，干扰造血干、祖细胞的增殖、粘附及凋亡。此外，雷多替尼亦能抑制PDGF，因而能阻断PDGFR介导的信号转导途径。对这些特定的酪氨酸激酶系统显示出的抑制效能，可抑制细胞增殖和阻止新的微细血管的生成，从而抑制Ph+白血病和PDGF介导的肿瘤。

参考文献

1. oanne Bronson;Amelia Black;T.G.Murali Dhar;Bruce A.Ellsworth;J.Robert Merritt."Radotinib(Anticancer)".Annual Reports in Medicinal Chemistry.48:523–524.doi:10.1016/b978-0-12-417150-3.00028-4.

2. Kim SH,Menon H,Jootar S,Saikia T,Kwak JY,Sohn SK,Park JS,Jeong SH,Kim HJ,Kim YK,Oh SJ,Kim H,Zang DY,Chung JS,Shin HJ,Do YR,Kim JA,Kim DY,Choi CW,Park S,Park HL,Lee GY,Cho DJ,Shin JS,Kim DW(2014)."Efficacy and safety of radotinib in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors".Haematologica.99:1191–6.doi:10.3324/haematol.2013.096776.PMC4077080.PMID24705186

3. Determination of a radotinib dosage regimen based on dose–response relationships for the treatment of newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia[J]. Hayeon Noh,Su Young Jung,Jae‐Yong Kwak,Sung‐Hyun Kim,Suk Joong Oh,Dae Young Zang,Suhyun Lee,Hye Lin Park,Dae Jin Jo,Jae Soo Shin,Young Rok Do,Dong‐Wook Kim,Jangik I. Lee.  Cancer Medicine. 2018(5)

4. Radotinib inhibits acute myeloid leukemia cell proliferation via induction of mitochondrial-dependent apoptosis and CDK inhibitors[J]. Sook-Kyoung Heo,Eui-Kyu Noh,Gi-Dong Gwon,Jeong Yi Kim,Jae-Cheol Jo,Yunsuk Choi,SuJin Koh,Jin Ho Baek,Young Joo Min,Hawk Kim.  European Journal of Pharmacology.