龙胆苦苷靶向PAQR3改善糖脂代谢紊乱

2型糖尿病(T2DM)是以脂质和葡萄糖代谢紊乱为特征的疾病，临床主要表现为胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏。在生理条件下，胰岛素主要激活肝脏胰岛素信号通路，增加肝脏糖原储备，抑制肝脏糖异生，调节脂肪合成。

肝脏胰岛素抵抗(HIR)是2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病等代谢性疾病发展的关键因素。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)在II型糖尿病患者中的患病率在55%以上，而非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)在II型糖尿病患者中的患病率估计为37%左右。

胰岛素受体后信号传导受阻是胰岛素抵抗糖尿病的主要发病机制。孕激素和脂肪Q3受体(PAQR3)是炎症和代谢的关键调节因子，可以负向调节PI3K/AKT信号通路。PI3K和Akt是机体内极为关键的胰岛素信号分子，对机体的糖脂代谢有显著的调节作用。DNA结合蛋白2 （DDB2）已经被鉴定为PAQR3的翻译后调节因子，其可直接结合PAQR3，促进PAQR3泛素化并恢复胰岛素信号。因此，通过DDB2介导PAQR3泛素的降解，并有助于PI3K/AKT通路的激活。

龙胆苦苷（Gentiopicroside, GPS）是我国传统中药材秦艽以及龙胆草中的活性成分之一，为环烯醚萜苷类，分子式为C16H20O9，具有保护肝脏、抗氧化、抗炎、镇痛等作用。

近日，来自中山大学的研究者们确定龙胆苦苷是一种潜在的治疗糖尿病的药物，它可以抑制PAQR3的表达，并直接靶向PAQR3，恢复胰岛素信号通路。全文见：Gentiopicroside targets PAQR3 to activate the PI3K/AKT signaling pathway and ameliorate disordered glucose and lipid metabolism. Acta Pharm Sin B.

研究者首先采用GPS作用于棕榈酸(PA)处理的HepG2细胞，结果发现GPS可以通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制PAQR3和P110a之间的相互作用途径，降低脂质的合成，增加葡萄糖的利用。GPS通过DDB2抑制PAQR3蛋白表达，介导PAQR3泛素降解。

进一步采用GPS作用于链脲佐菌素（STZ）和高脂饮食（HFD）诱导的糖尿病小鼠，GPS稳定地降低了空腹血糖（FBG）水平，给药期间，糖化血清蛋白（GSP）降低，血糖和血脂代谢也有所改善。动物实验结果与细胞实验结果一致。

分子对接和细胞热漂移分析(CETSA)结果表明，GPS可以与PAQR3 NH2末端的Leu40、Asp42、Glu69、Tyr125和Ser129等氨基酸结合，并在空间上抑制PAQR3与PI3K催化亚基(P110a)的相互作用，从而恢复PI3K/AKT信号通路。

本研究阐明了GPS改善胰岛素抵抗的一个新靶点。研究者发现GPS主要通过促进DDB2介导的PAQR3泛素降解来抑制PAQR3的表达，GPS直接与PAQR3的末端结合，并在空间上抑制了PAQR3和P110a之间的相互作用，从而恢复了PI3K/AKT信号通路。本研究结果为应用GPS恢复糖尿病患者的胰岛素敏感性提供了理论依据。