(R)-1-Boc-3-羟基哌啶的合成及其应用

基本描述

(R)-1-Boc-3-羟基哌啶的CAS号是143900-43-0，分子式是C10H19NO3以及分子量为201.26。熔点是43-50°C，沸点是292.3±33.0°C(Predicted)，密度是1.107±0.06g/cm3，闪点是104°C，以及酸度系数(pKa)是14.74±0.20(Predicted)。一般储存条件为2-8°C。

图1 (R)-1-Boc-3-羟基哌啶的结构式。

合成

图2 (R)-1-Boc-3-羟基哌啶的合成路线[1-3]。

方法一

将（3R）-哌啶-3-醇盐酸盐（3.17克，0.023摩尔）在CH2Cl2（40毫升）中的悬浮液用溶于H2O（80毫升）的Na2CO3（5.13克，0 0.048摩尔）处理，然后用二碳酸二铁/氟丁酯（5.53克，0.025摩尔）和另外的CH2Cl3（24毫升）处理。将所得混合物搅拌21小时。分离各层，并用CH2Cl2（3x50 mL）萃取水相。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过柱层析（9:1 CH2Cl2:MeOH）纯化，得到无色油状标题化合物（5.07g，定量）。得到产物(R)-1-Boc-3-羟基哌啶，产率（5.07克，定量）。质谱（M+1）：202.0。1H核磁共振（400MHz，氯仿-D）δppm为1.40-1.56（M，2h），1.44（s，9h），1.67-1.80（M，1H）、1.80-1.93（M，1 H）、2.95-3.22（M，2h）、3.47（D，J=5.1Hz，1H），3.51（brs，1H）和3.64-3.78（M，2 H）。

方法二

向DCM（20ml）中的（R）-（+）-3-羟基哌啶盐酸盐（1g）悬浮液中加入Et3N（3.04ml），然后在0°C下加入BOC2O（1.75g），并在周末剩余。加入水（50毫升）并用DCM（100毫升）萃取。合并的有机物用水（2x50毫升）洗涤，然后用盐水（50毫升），干燥（Na2SO4）并浓缩。将残余物柱化（闪蒸，以0-10%MeOH/DCM的梯度洗脱）。得到产物(R)-1-Boc-3-羟基哌啶，产率：1.55g.1H-NMR（CDCl3）δ3.74-3.69（2H，m），3.56-3.48（1H，m），1.18-3.03（2H、m），1-1.83（1H、m），2.79-1.71（2H），1.55-1.45（1H和m），以及1.43（9H，s）。

方法三

向含（R）-3-羟基哌啶盐酸盐（5.0克，36.3毫摩尔）的水/二恶烷（200毫升1:1混合物）的冷却（0°C）溶液中，分批加入碳酸氢钠（10.7克，127毫摩尔），然后加入二碳酸二丁酯（9.11克，41.7毫摩尔）。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。所得悬浮液通过Celite®过滤材料过滤，并用二恶烷洗涤。真空浓缩滤液以除去一半溶剂，然后用2M柠檬酸酸化至pH 3。用DCM（3x100ml）萃取该溶液，干燥合并的有机提取物（MgSO4）并真空浓缩，得到棕色油状产物(R)-1-Boc-3-羟基哌啶。

方法四

（S） -3-羟基哌啶盐酸盐（15克）、二异丙基乙胺（20.9毫升）和4-二甲氨基吡啶（1.33克）在DCM（150毫升）中搅拌并冷却至0℃。缓慢加入二叔丁基二碳酸酯（26.2克）在DCM（50毫升）中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物升温至室温并搅拌64小时，然后用柠檬酸（2 x 200 ml）和水（2 x 200mL）洗涤。干燥有机层（MgSO4）并浓缩得到产物(R)-1-Boc-3-羟基哌啶。NMR谱（DMSO-d6）为1.20-1.33（m，2H），1.38（s，9H），1.54-1.67（m，1H），1-1.72-1.85（m，1 h），2.53-2.68（m，h），2-2.83（m，2H），3.30-3.42（m，3h），3-3.64（m，6h），3.68-3.79（m，hh），4.79（d，1H）。

应用

哌啶是一类重要的医药中间体，其衍生物是糖尿病药物、抗抑郁药物、抗肿瘤药物、局麻药物、降压药物等多种高附加值药物的中间体[4]。其中(R)-1-Boc-3-羟基哌啶是一种重要的药物中间体，在降血压、抗肿槪、抗球虫病等医药领域内均有应用[5-6]。然而，制备(R)-1-Boc-3-羟基哌啶的原料3-羟基哌啶价格昂贵，直接导致手性药物的价格提升，增加患者的经济负担。目前使用廉价易得的Ｄ-脯氨酸为起始原料，经过氯化亚讽催化成醋，上BOC基保护环中的氮原子[7]。在整个实践过程中，探索关键反应的反应机理，并就反应温度、溶剂、还原剂、催化剂、压力、反应后处理等多因素对合成(R)-1-Boc-3-羟基哌啶的路线进行了考察，优化了反应条件，优化后的路线总产率为32.94％，光学纯度99.33％，产率高于原路线[8-9]。且与原路线相比，缩短了反应时间，降低了能耗，反应条件温和，简化操作，具备了工化化生产的潜力，在一定程度上可有效地降低生产成本。

参考文献

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