3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成与应用

3,4,5-三甲氧基苯乙酸，英文名为3,4,5-Trimethoxyphenylacetic acid，CAS号为951-82-6，其分子式为C₁₁H₁₄O₅，分子量为226.23，熔点为117到120度，沸点为360.8±37.0度（一个大气压力下），密度为1.2，常温常压下外观为白色液固体粉末。3,4,5-三甲氧基苯乙酸是一种商业化的有机合成子，在常见的有机溶剂例如二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，氯仿以及醇类溶剂中溶解性一般，并且在水中有一定的溶解度。该化合物是一种常见的医药化学与有机合成中间体。

合成方法

 图1 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成路线

步：

在圆底烧瓶中加入2-(3,4,5-甲氧基苯基)乙酸（1当量）和甲醇（5毫升）。搅拌反应混合物5分钟。将碳酸铯（0.5当量）缓慢加入溶液中边加入边搅拌（通常可以观察到气泡，酸作用下产生的二氧化碳气体）。在室温下（一般指的是20±5℃）搅拌反应混合物1小时，用旋蒸在真空下除去甲醇，将得到的固体（蒸发干溶剂后）在40℃的真空干燥箱中干燥24小时，再用真空泵抽30分钟，将残留的少许溶剂抽走，得到的是相应的铯酸盐产物。[1]

第二步：

在充满氩气的手套箱中， 2-(3,4,5-甲氧基苯基)乙酸 (35.8 毫克) 的铯盐带入其中，转移到反应瓶里，将干燥的二甲基亚砜 (0.5 mL) 加入瓶中，摇晃是产物溶解在二甲基亚砜中。从手套箱中取出反应管，将管连接到二氧化碳系统，用二氧化碳去置换反应瓶中的氩气，让二氧化碳充满反应体系。让得到的反应混合物在室温下搅拌 2 分钟，然后在 150 °C 下加热反应混合物，反应完成后，在室温下冷却反应混合物，用  2M 稀盐酸 (5 mL) 淬灭反应，同时将相应的铯盐转化成目标产物酸，搅拌反应混合物2分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物(3-5mL，3次)，用硫酸镁干燥合并的有机层(乙酸乙酯)，过滤合并的有机层除去硫酸镁固体，在减压下浓缩合并的有机层，将得到的固体（蒸发干溶剂后）再用真空泵抽30分钟，将残留的少许溶剂抽走，即可得到目标产物3,4,5-三甲氧基苯乙酸。

用途

3,4,5-三甲氧基苯乙酸是一个常见有机合成中间体，其主要的用途是将其羧基进行相应的转化应用。首先，羧基可以很容易地转化为羟基，醛基，酯基，酰胺等活性官能团。此外，羧基还可以在一定的条件下进行脱羧反应，得到一个少一个碳原子的甲苯类化合物；同样地，羧基还可以转化成少一个碳原子的氰基，得到苯甲腈类化合物。

 图2 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的应用转化

实验操作：

将反应物（0.2mmol）和碳化硼氮化物（30mg）在甲醇（6mL）中的溶液慢慢加入装有搅拌棒的Schlenk管内，用氩气对Schlenk管进行三次吹扫，通过冷冻-泵送-解冻过程进行三次脱气，用15W 420nm的LED在40℃下对反应混合物进行24小时的辐照。将混合物转移到离心机中，分离异质催化剂和溶液。用氢氧化钠溶液清洗溶液以中和未反应的羧酸，并用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物。在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。[2]

 图3 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的应用转化

实验操作：将 3, 4-二甲氧基苯乙酸 (5.1 mmol, 1.0 equiv.) 和间苯二酚 (5.1 mmol, 1.0 equiv.) 添加到 15 mL 三氟化硼乙醚中。在氮气保护下，将混合物在 90°C 搅拌 1.5 小时。向反应溶液中加入30mL含3.0g乙酸钠的冷水，使产物沉淀。过滤混合物并用乙酸乙酯纯化固体即可得到目标产物。[3]

参考文献

[1] Li, Kun et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(14), 4191-4200; 2018.

[2] Shi, Jiale et al ACS Catalysis, 11(5), 3040-3047; 2021.

[3] Yao, Hong et al European Journal of Medicinal Chemistry, 167, 485-498; 2019.