4-三氟甲氧基溴苄的合成与应用

4-三氟甲氧基溴苄，英文名为4-(Trifluoromethoxy)benzyl bromide，其分子式为C₈H₆BrF₃O，CAS号为50824-05-0，分子量为255.032，熔点为22度到24度，密度为1.6，常温常压下外观为黄色或者淡黄色液体。4-三氟甲氧基溴苄是一种商业化的有机合成子，在常见的有机溶剂例如乙酸乙酯，二氯甲烷，氯仿，乙醚中溶解性较好，但是在水中溶解性很差。该化合物是一个常见的有机合成中间体。

图1 4-三氟甲氧基溴苄的结构式

合成方法

图2 4-三氟甲氧基溴苄的合成路线

步：在0°C下，将醛（10.0mmol）在无水EtOH（10.0mL）中的溶液加入硼氢化钠（12.0mmol，1.2当量）在无水EtOH（15.0mL）中的溶液。在0°C下搅拌该混合物30分钟。在所有起始材料消耗后（通过TLC监测），向混合物中加水。用DCM(3×30.0 mL)萃取所得混合物。用饱和NaCl水溶液（30.0毫升）洗涤合并的有机层。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥。过滤掉合并的有机层。真空中除去溶剂。通过硅胶柱色谱法，以石油醚/乙酸乙酯（5/1）为洗脱剂，净化残留物。

第二步：在0℃下，将三溴化磷（0.5毫升）缓慢滴加到搅拌的4-三氟甲氧基苄醇（1毫摩尔）在乙醚（10毫升）中的溶液中。搅拌反应混合物0.5小时。反应完成后（TLC监测），将反应混合物倒在冰水混合物中，搅拌1-2小时。然后用乙醚提取水相。用NaHCO₃和水洗涤合并的有机层，然后用盐水洗涤。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，然后在减压下蒸发溶剂。[1] 用NBS作为溴化试剂的方法：向N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）在二氯甲烷中的溶液中缓慢加入三苯基膦，在0℃下持续搅拌1个小时，将得到的混合物在60℃下回流15分钟，然后将反应混合物冷却至室温，向冷却后的反应混合物中加入4-三氟甲氧基苄醇，在60°C下回流该混合物30分钟，浓缩反应混合物，然后用泵抽干即可得到目标产物。[2] 

用途

4-三氟甲氧基溴苄是一种常用的有机合成中间体，可以作为苄基保护基团参与到氨基或者羟基的保护中去。此外，苄位上的溴原子还可以硫负离子进攻两次得到硫醚类化合物，在适当的氧化剂的作用下，可以得到亚砜基的结构。

参考文献

[1] Sri Ramya, P. V. European Journal of Medicinal Chemistry, 127, 100-114; 2017.

[2] Abdullaha, Mohd et al  ACS Pharmacology & Translational Science, 4(4), 1437-1448; 2021.